Nature重磅发布！首次在颅骨骨髓中发现淋巴样结构

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颠覆认知！颅骨骨髓中的淋巴样结构或可改写中枢免疫监视格局

撰文：医学界报道组

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大脑并非“免疫孤岛”

在过去很长一段时间里，科学界普遍认为大脑处于“免疫豁免”状态——也就是说，免疫系统对它敬而远之，不会轻易涉足。这个假说从直觉上不难理解：大脑作为人体最为精密和脆弱的器官，若免疫细胞随意侵入并诱发炎症反应，后果确实不堪设想。

然而，近年来的研究不断颠覆这一认知。2026年8月，美国华盛顿大学圣路易斯医学院Jonathan Kipnis教授团队在《Nature》上发表了一项重磅研究[1]，首次在小鼠的颅骨骨髓中发现了类似淋巴结的免疫结构。这些结构能够感知大脑来源的抗原，并启动局部的适应性免疫应答。换句话说，你的头骨里就驻守着一支专门为大脑服务的“免疫哨兵”。

图：研究截图

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颅骨骨髓：大脑的专属“岗哨”

这项发现之所以具有突破性，离不开解剖学上的新认知。此前研究已揭示，颅骨与包裹大脑的硬脑膜之间存在微小的骨性通道，脑脊液和免疫细胞可以通过这些通道在脑组织与颅骨骨髓之间双向迁移。这相当于在大脑和头骨之间铺设了一条“秘密联络线”。

研究团队对小鼠颅骨骨髓、胸骨骨髓和股骨骨髓中的免疫细胞进行了精细比对。结果显示，颅骨骨髓中富集了一类特殊的滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞），这类细胞高表达PD-1、CXCR5、Bcl-6和IL-21等特征分子。在功能上，Tfh细胞相当于免疫系统的“指挥官”，通过CD40L、IL-21和IFNγ等信号，引导B细胞活化、增殖，并最终分化为抗体分泌细胞。

更为关键的是，T细胞和B细胞在颅骨骨髓的特定区域（如枕骨和顶间骨）聚集形成了生发中心样结构。生发中心是B细胞进行“精兵训练”的场所——在这里，B细胞的抗体基因会发生高频突变，随后筛选出亲和力最高的“精英”细胞。以往我们认为这类结构仅存在于淋巴结和脾脏等二级淋巴器官中，而如今却在颅骨骨髓中被清晰观察到，且在其他部位的骨髓（如胸骨）中极为罕见。

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比传统淋巴结更快的“第一响应者”

那么，这个颅骨内的免疫枢纽真的能对大脑来源的抗原做出反应吗？研究者通过两种实验进行了验证。

第一种策略是利用腺相关病毒（AAV）让小鼠神经元表达一种模式抗原——卵清蛋白（OVA）；第二种则是给小鼠接种表达该抗原的脑胶质瘤细胞。结果令人印象深刻：脑内产生的抗原会沿着血管周围间隙，通过依赖水通道蛋白4（AQP4）的类淋巴系统，随脑脊液被“输送”至颅骨骨髓。到达后，颅骨骨髓中的Tfh细胞和B细胞迅速活化，抗原特异性T细胞上调CD44等活化标志，B细胞则表达更多的生发中心标志物。

值得注意的是，颅骨骨髓的免疫响应速度明显快于颈部的深层淋巴结。在抗原刺激后仅2天，颅骨骨髓中即可检测到抗原特异性T细胞的早期活化，而此时淋巴结尚未出现明显反应。这提示，颅骨骨髓是大脑面对“异常信号”时最先做出反应的免疫前沿，而非等到信号远程传到颈部才后知后觉。

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抗脑肿瘤的独立作战能力

这支“哨兵”不仅负责日常监视，在脑肿瘤模型中同样发挥了实质性作用。

研究者在小鼠胶质母细胞瘤模型中用抗体阻断颅骨骨髓内的T-B细胞协作，结果发现肿瘤生长加速，小鼠生存期显著缩短。反过来，如果增强该枢纽的功能呢？他们设计了一种局部联合疗法——将抗CD40抗体、IL-21和IFNγ三种免疫调节蛋白混合在水凝胶中，直接涂抹于头皮下。这一操作特异性地增强了颅骨骨髓中的生发中心反应，促进了IgG类抗体的产生。

这些抗体进入肿瘤微环境后，通过其Fc段与局部免疫细胞（如NK细胞、CD8⁺T细胞、巨噬细胞）表面的Fcγ受体结合，激发了抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。接受治疗的小鼠肿瘤内颗粒酶B表达上调，免疫抑制性细胞因子的分泌减少，生存时间得到显著延长。

更令人关注的是，即使在小鼠没有脾脏、没有外周淋巴结的情况下，这种局部治疗依然有效。这表明，颅骨骨髓内的免疫枢纽具备一定程度的自主性，能够不依赖身体其他部位的免疫器官而独立运作。当然，研究也指出，缺乏外周器官的小鼠整体免疫强度有所下降，说明颅骨局部响应与外周系统的放大效应是相互配合的。

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改写教科书的新认知

这项研究的通讯作者Jonathan Kipnis教授评论道：“颅骨骨髓远不止是一个骨骼框架，它蕴藏着此前未被发现的大脑特异性免疫反应中心。”

多年来，教科书一直将大脑描述为“免疫豁免”的器官。但Jonathan Kipnis教授团队近年的系列工作不断刷新这一观念：他们先是在硬脑膜中发现了淋巴管，又揭示了颅骨与大脑之间的物理通道，如今又在颅骨骨髓中鉴定出完整的淋巴样结构。大脑从来不是孤立于免疫系统之外的，它拥有自己专用的局部免疫防御体系。

这一发现的潜在意义远不止于脑肿瘤。Jonathan Kipnis教授指出，它可能为阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化等神经系统疾病的治疗提供新思路。因为许多神经系统疾病都与免疫失调相关，而颅骨骨髓这个“家门口”的免疫枢纽，可以作为一个全新的药物靶点——直接在头皮下给药，药物作用集中，全身性副作用相对较小。

下次当你触摸自己的额头时，不妨想一想：那块坚硬的头骨之下，时刻有一支“大脑哨兵”在默默值守。它们以你感觉不到的方式，持续监视着大脑的健康状态，并在危急时刻率先挺身而出。

参考文献：

[1] Park J.H., Abramishvili D., Davanzo G.G., et al. Functional role of skull lymphoid structures in CNS immunosurveillance. Nature, 2026

责任编辑：老豆芽

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