Sci Adv丨郑灿镔团队揭示脂肪细胞EV-Mito递送mtDNA驱动肥胖相关骨关节炎的新机制

骨关节炎（ osteoarthritis ，OA）是最常见的慢性关节疾病之一，肥胖是其发生和进展的重要危险因素。长期以来，肥胖相关 OA 主要被归因于体重增加造成的机械负荷。然而，肥胖同样与手关节、颞下颌关节等非主要负重关节的退变相关，提示肥胖还可能通过系统性代谢信号影响关节稳态。

脂肪组织并非单纯的能量储存器官，而是能够向远端组织传递信息的内分泌器官。细胞外囊泡（ extracellular vesicles ，EVs）可携带蛋白质、核酸和脂质等生物活性货物，参与组织间通讯。肥胖会显著改变脂肪细胞 EVs 的释放量和分子组成，但这些囊 泡能否 直接到达关节软骨、其中何种货物发挥致病作用，以及这一过程是否具有可干预性，仍不清楚。

近日，中山大学附属第一医院郑灿镔团队在 Science Advances 发表题为Adipose-cartilage communication via EV-Mito-mtDNAsignaling promotes osteoarthritis progression的研究论文。该研究发现，肥胖脂肪组织释放富含线粒体成分的细胞外囊泡（EV-Mito），将线粒体DNA（mtDNA）递送至软骨细胞，进而激活cGAS-STING胞质DNA感知通路，诱导炎症、代谢紊乱、细胞衰老和软骨退变。研究进一步结合人群数据与运动干预，提示降低体 脂可能 通过抑制这一病理性脂肪 — 软骨通讯 轴改善 肥胖相关 OA 。

研究首先通过孟德尔随机化分析，为肥胖增加 膝 OA 风险提供了遗传学支持。在小鼠中，高脂饮食显著加重 DMM 手术诱导的软骨损伤和软骨下骨异常重塑。为了尽量排除体重和机械负荷的影响，研究人员将正常或肥胖小鼠的脂肪组织移植至体重和 糖代谢 相近的受体小鼠。与正常脂肪组织相比，肥胖脂肪组织仍显著加剧软骨退变，说明脂肪组织本身能够释放促进 OA 进展的病理信号。

随后，研究人员利用 Adipoq-CreERT2 ； CD63-emGFP 遗传示踪系统，在体内追踪脂肪细胞来源 EVs 。肥胖小鼠关节软骨中可检测到脂肪来源的 CD63-emGFP 信号， DMM 造成软骨损伤后该信号进一步增强。来自肥胖人和肥胖小鼠脂肪组织的 EVs 均可抑制软骨基质合成，并促进分解代谢和细胞衰老；相反，在脂肪组织局部使用 GW4869 或通过 AAV9-sh-Rab27a 抑制 EV 释放，能够明显减轻 OA 病理改变，其保护作用强于降低游离脂肪酸或阻断 软骨细胞瘦素受体 信号。

为解析其中的致病货物，研究团队对正常和肥胖脂肪来源 EVs 进行了蛋白质组学分析，发现肥胖 EVs 显著富集线粒体相关蛋白。脂肪细胞特异性 MitoDsRed2 示踪和 dSTORM 超分辨率成像进一步证实，肥胖脂肪组织释放的部分 EVs 内部富含线粒体成分，并可将这些成分递送至软骨细胞。即使按照相同 EV 颗粒数进行比较，肥胖来源 EVs 中仍含有更多 mtDNA 。

进一步的货物去除与回补实验表明，降低 EV-Mito 中的 mtDNA 可显著削弱其诱导软骨退变和细胞衰老的能力，而去除蛋白质货物并未产生同等效果。单独给予游离 mtDNA 不能有效进入软骨细胞，也不能重现相同的致病表型；但将 mtDNA 装载至正常脂肪来源 EVs 后，即可重新诱导软骨损伤。 人 — 鼠双向 跨物种实验同样显示，只有经 EV 包裹的外源 mtDNA 才能在受体软骨细胞内被检测到。这些结果说明， mtDNA 是肥胖相关 EV-Mito 中的关键致病货物，而 EV 包裹是其跨细胞递送并发挥作用的重要前提。

机制上， EV-Mito 递送的 mtDNA 作为损伤相关分子模式被 cGAS 识别，促进 cGAMP 生成并激活 STING-TBK1-IRF3/NF- κB 信号。降低 EV 中的 mtDNA 、沉默 cGAS ，或使用 STING 和 NF- κB 抑制剂，均可减轻肥胖 EVs 诱导的软骨细胞分解代谢和衰老。在肥胖 OA 小鼠中，药理学抑制 STING 或在软骨细胞中特异性删除 STING ，不仅改善软骨和软骨下骨病理，还缓解疼痛并改善步态功能。

最后，研究团队评估了该机制的临床相关性。在 23,431 名 NHANES 参与者中，即使校正 BMI 和年龄，较高体脂率仍与更高的 OA 患病可能性相关。在一项为期 12 周的随机运动干预中， 60 名肥胖 膝 OA 受试者被分配至对照、中等强度持续训练或高强度间歇训练组，最终 51 人完成研究。与对照组相比，运动组体脂率下降，滑液中脂肪相关标志物富集 EV 组分的 mtDNA 丰度和 cGAMP 水平降低，并伴随 WOMAC 评分和步态功能改善，其中高强度间歇训练的整体效果更为明显。需要指出的是，这部分人体 EV 结果提供的是支持性转化证据，并不等同于人体内的直接谱系追踪。

肥胖促进脂肪细胞释放 EV-Mito ， EV-Mito 将 mtDNA 递送至软骨细胞并激活 cGAS -STING 信号，最终引发软骨细胞功能障碍并推动 OA 进展。

综上，该研究揭示了一条肥胖脂肪组织与关节软骨之间的跨器官通讯轴：肥胖促进脂肪细胞释放 EV-Mito ， EV-Mito 将 mtDNA 递送至软骨细胞并激活 cGAS -STING 信号，最终推动软骨退变和 OA 进展。该发现并非取代机械负荷学说，而是在其基础上提出了一条可被干预的代谢信号路径，并为限制脂肪来源 EV-Mito 释放、降低 EV 相关 mtDNA 负荷、阻断 cGAS -STING 通路以及实施针对性减脂干预提供了新的理论依据。

中山大学附属第一医院辜城、廖法伟和 孔刚刚 为论文共同第一作者，中山大学附属第一医院郑灿镔为通讯作者。

原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee6780

制版人： 十一

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