Vita | 复旦大学叶丹/陈磊蕾/蓝斐/熊跃团队揭示衣康酸抑制ALKBH5阻断ERV驱动慢性炎症

内源性逆转录病毒（ERV）在人类基因组中占比约8%，通常情况下处于沉默状态，但炎症刺激可将其重新激活 。一旦ERV被激活，其衍生的核酸会触发持续的I型干扰素和炎症因子产生，驱动慢性炎症和炎症性疾病的发生 。巨噬细胞作为先天免疫系统响应炎症刺激的前线细胞，尤其容易受到ERV去抑制的影响，但巨噬细胞如何在波动性炎症压力下维持ERV沉默和免疫稳态，一直是免疫代谢领域悬而未决的问题 。2026年9月2日，复旦大学生物医学研究院熊跃教授和叶丹研究员团队在国际学术期刊 Vita 发表了题为“Itaconate inhibits ALKBH5 RNA demethylase to suppress endogenous retrovirus reactivation and chronic inflammation”的研究论文 。该团队与北京大学、华中师范大学、西湖大学等多个单位合作，揭示了免疫代谢物衣康酸（itaconic acid，ITA）通过抑制RNA去甲基化酶ALKBH5的酶活性，维持ERV转录本上的m⁶A修饰水平并促进其降解，从而阻断ERV异常激活所驱动的慢性炎症反应 。复旦大学生物医学研究院博士生黄兴、专任助理研究员荣博文、华中师范大学教授刘珂和硕士生谢悟安、复旦附属中山医院主任医师章晓燕为本文共同第一作者。复旦大学叶丹研究员、陈磊蕾副研究员、蓝斐研究员和熊跃教授为共同通讯作者。

研究团队首先通过转录组分析发现，在脂多糖（LPS）或水泡性口炎病毒（VSV）刺激下，Irg1基因敲除的巨噬细胞中多个ERV家族转录本显著上调，其中以IAP元件尤为突出。进一步实验表明，Irg1缺失并不改变巨噬细胞在LPS刺激后的染色质可及性，也不影响ERV的新生转录水平，却显著延长了IAP RNA的半衰期。这一结果提示，IRG1/ITA主要通过转录后机制而非转录层面调控ERV的表达。

在机制层面，研究团队利用GLORI-seq和m⁶A-RIP-seq等定量测序技术发现，Irg1缺失导致巨噬细胞中ERV转录本上的m⁶A修饰水平显著降低。通过生物素化ITA探针的化学沉降实验结合质谱分析，他们鉴定出ALKBH5是ITA的直接结合蛋白。随后的体外酶活实验显示，ITA以261 μM的半抑制浓度（IC50）剂量依赖性地抑制ALKBH5的去甲基酶活性，并且这一抑制效应可被过量α-酮戊二酸（α-KG）完全逆转。

研究团队进一步解析了ALKBH5与ITA复合物的共晶结构，分辨率达到2.1埃。结构分析表明，ITA以几乎与α-KG完全相同的结合模式占据ALKBH5的催化活性中心，其C5羧基与Arg277形成盐桥、与Tyr195形成水介导的氢键，C1羧基则与His266形成氢键。然而ITA无法被脱羧，从而竞争性抑制了ALKBH5的催化功能。微量热泳动实验证实ITA与ALKBH5的直接结合解离常数约为23 μM，与α-KG的亲和力相当。值得注意的是，ITA对另一种m⁶A去甲基酶FTO并无抑制作用，体现了其对ALKBH5的选择性。

在功能验证层面，研究团队利用Irg1条件性敲除小鼠的两种肾纤维化模型（叶酸诱导肾病和单侧输尿管梗阻模型）发现，髓系特异性Irg1缺失小鼠的肾脏巨噬细胞中IAP和Ifnb1表达显著升高，纤维化相关基因表达增强，肾功能指标恶化。给予逆转录酶抑制剂或外源性ITA则可有效缓解上述病理改变。在Irg1和Alkbh5双敲除巨噬细胞中，ITA对ERV的抑制效应和对IFN反应的缓解作用完全消失，证实ALKBH5是ITA发挥功能的关键靶点。

在临床相关性方面，研究团队分析了IgA肾病患者的肾活检样本，发现CD68阳性肾脏巨噬细胞中HERVK表达与IRG1表达呈负相关，且HERVK水平与患者估算肾小球滤过率负相关、IRG1则与eGFR正相关。慢性肾脏病患者外周血CD14阳性单核细胞中HERVK-gag表达显著升高，且常规疗法（RAS抑制剂或SGLT-2抑制剂）未能降低其表达水平，而外源性ITA或逆转录酶抑制剂则可有效抑制HERVK和干扰素刺激基因的表达。

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