重磅综述！浙江大学医学院附属第一医院李兰娟/朱丹华团队系统系统阐述PI3K/AKT信号通路：肿瘤发生与治疗创新的分子十字路口

近日，浙江大学医学院附属第一医院李兰娟/朱丹华团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“PI3K/AKT signaling pathway: molecular crossroads in tumorigenesis and therapeutic innovation”的重磅综述：系统性地揭示了PI3K/AKT信号通路在肿瘤发生发展中的核心调控作用及其治疗靶向的最新进展。

PI3K/AKT信号通路的交叉对话

肿瘤治疗的“分子枢纽”

PI3K/AKT信号通路与肿瘤

PI3K/AKT信号通路被誉为细胞生命活动的“总开关”，在调控细胞生长、增殖、代谢、存活和迁移等关键生理过程中扮演着不可替代的角色。然而，当这一精密的调控网络出现异常激活时，便成为驱动恶性肿瘤发生、侵袭、转移以及治疗耐药的关键推手。

据统计，约半数的人类癌症中存在PI3K/AKT通路的基因突变，使其成为肿瘤生物学中最为常见的失调信号通路。其中，编码PI3K催化亚基的PIK3CA基因突变尤为普遍，广泛存在于头颈部癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种实体瘤中。

复杂调控网络的深度解析

PI3K/AKT信号通路在上皮间充质转化中的作用

文章全面剖析了PI3K/AKT信号通路的组成架构，包括PI3K家族、AKT激酶、抑癌蛋白PTEN以及下游效应分子mTOR等核心元件。特别值得注意的是，不同亚型在不同肿瘤中发挥着截然不同的功能：

• PIK3CA突变是最常见的致癌驱动事件，在结直肠癌中突变率高达约30%；

• PIK3CG被证实是肿瘤相关巨噬细胞中免疫抑制编程的关键介质；

• AKT2主要参与胰岛素应答代谢组织，而AKT3则在大脑中特异性表达。

研究还揭示了该通路与NF-κB、MAPK、JAK/STAT、TGF-β、Wnt、Notch及Hedgehog等经典信号通路的广泛交叉对话，这种复杂的相互作用网络不仅驱动肿瘤生长和转移，更是导致治疗耐药的重要机制。

PI3K/AKT信号通路在肿瘤代谢重编程中的作用

多系统肿瘤中的关键角色

PI3K/AKT信号通路在药物抵抗中的作用

文章系统梳理了PI3K/AKT通路在消化系统、生殖系统、泌尿系统、呼吸系统和神经系统等各类肿瘤中的致病机制：

• 肝细胞癌中，PIK3CA突变与YAP1、RasV12等致癌因子协同促进肝癌发生；

• 乳腺癌中，PIK3CA突变在激素受体阳性肿瘤中尤为常见，且与曲妥珠单抗耐药密切相关；

• 胶质母细胞瘤中，PI3K通路激活常伴随PTEN缺失或EGFR扩增，驱动代谢重编程和免疫逃逸。

代谢重编程与免疫逃逸的新视角

PI3K/AKT信号通路在肿瘤血管生成中的作用

文章深入探讨了PI3K/AKT通路介导的四大促癌机制：上皮间充质转化、代谢重编程、药物抵抗和肿瘤血管生成。

• 在代谢层面，该通路通过激活mTORC1、HIF-1α等关键节点，驱动著名的“Warburg效应”——即使在有氧条件下，癌细胞仍优先选择糖酵解获取能量。这一发现为靶向肿瘤代谢脆弱性提供了新思路。

• 在免疫逃逸方面，PTEN基因失活导致PD-L1表达上调，抑制T细胞的杀伤功能。研究指出，COX-2来源的前列腺素E2可通过PI3K/AKT通路诱导PD-1表达，削弱CD8+ T细胞的功能，为肿瘤免疫治疗联合策略提供了理论依据。

PI3K/AKT信号级联在肿瘤免疫逃逸中的作用

靶向治疗的新纪元

PI3K/AKT信号通路与抑制剂

面对PI3K/AKT通路异常激活带来的治疗挑战，全球科研人员已开发出多类靶向抑制剂：

• 泛PI3K抑制剂：Copanlisib在非霍奇金淋巴瘤中展现显著疗效，联合利妥昔单抗可显著延长无进展生存期；Buparlisib正在进行头颈部鳞状细胞癌的全球III期临床试验。

• PI3K亚型选择性抑制剂：Alpelisib已获批用于PIK3CA突变的乳腺癌；新一代变构抑制剂STX-478能选择性靶向突变型PI3Kα，且不引起高血糖等代谢紊乱，安全性优势明显。

• PI3K-mTOR双靶抑制剂：Gedatolisib在HR+/HER2-晚期乳腺癌中展现出优于标准治疗的疗效，目前正在开展III期临床试验。

• AKT抑制剂：Capivasertib联合氟维司群在III期试验中显著延长了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期，已成为该领域的重要突破。

未来展望与挑战

尽管PI3K/AKT靶向治疗取得了令人鼓舞的进展，但耐药性、信号通路再激活和系统性不良反应等问题仍是临床转化的主要障碍。未来研究应聚焦于以下几个方向：

• 精准靶向策略：深入探索通路上下游组分的功能依赖性，开发更精准的治疗方案；

• 联合治疗优化：同时抑制PI3K/AKT与代偿通路，克服单一靶点的局限性；

• 亚型特异性抑制剂：减少脱靶效应，保留抗肿瘤活性；

• 生物标志物开发：识别预测治疗反应的分子标志物，实现个体化精准医疗。

该文章为系统理解PI3K/AKT信号通路在肿瘤生物学中的核心地位提供了全面视角。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02770-w

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