重磅综述！中南大学湘雅医院陶永光/肖德胜/刘爽团队系统阐述代谢疾病与癌症中的免疫检查点与免疫调节：病理机制与治疗潜力

近日，中南大学湘雅医院陶永光/肖德胜/刘爽团队在国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Immune checkpoints and immunoregulation in metabolic diseases and cancers: pathological mechanisms and therapeutic potential”的重磅综述文章：系统梳理了免疫检查点分子在代谢性疾病与肿瘤之间的桥梁作用，为攻克肥胖、糖尿病、甲状腺疾病及其相关癌症提供了全新的治疗思路。

免疫检查点及其配体在肿瘤微环境中的表达模式与生物学作用

从“抗癌卫士”到“代谢调节者”：免疫检查点的华丽转身

脂肪组织微环境中免疫检查点的失调：从代谢性炎症到肿瘤促进

免疫检查点分子，尤其是PD-1/PD-L1通路，最初因其在癌症免疫治疗中的革命性作用而闻名。然而，文章指出，这些分子远不止是“抗癌卫士”——它们在维持机体代谢稳态中也扮演着至关重要的角色。

研究发现，在肥胖状态下，PD-1/PD-L1信号能够促进脂肪组织巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型极化，从而减轻慢性低度炎症及相关代谢功能障碍。这一发现揭示了免疫检查点调控作为代谢疾病新型治疗策略的巨大潜力。

肥胖悖论：为何胖人反而对免疫治疗反应更好？

胰腺β细胞破坏与1型糖尿病发病机制中的免疫检查点失调

一个引人注目的现象被重点讨论——肥胖悖论。多项临床研究表明，尽管肥胖会促进肿瘤发展，但令人惊讶的是，肥胖患者在接受PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂治疗后，往往比正常体重患者获得更好的疗效和更长的生存期。

研究认为，这可能与肥胖引起的慢性炎症状态有关。肥胖导致的代谢应激——如游离脂肪酸升高、缺氧等——可能改变T细胞上免疫检查点的表达动态，使得免疫检查点阻断疗法能够更有效地逆转这种过度抑制状态。此外，肥胖相关的脂肪细胞凋亡引入内源性抗原，增加了肿瘤突变负荷驱动的新生抗原生成，进一步增强了免疫治疗效果。

糖尿病：免疫检查点的“双刃剑”

2型糖尿病及其合并症中的免疫检查点失调

文章深入探讨了免疫检查点在1型和2型糖尿病中的作用。在1型糖尿病中，PD-1/PD-L1通路参与维持胰岛的免疫稳态。研究发现，1型糖尿病患者外周血CD4+ T细胞的PD-1表达降低，而PD-L1在β细胞上的表达则是一种保护性反应。

值得注意的是，PD-1抑制剂作为一种有效的抗癌药物，其引发的免疫相关不良事件之一就是1型糖尿病的发生。这种由药物诱导的糖尿病进展迅速，虽然罕见但危及生命，凸显了精准医疗的重要性。

对于2型糖尿病，研究显示PD-1的表达存在显著的细胞类型和组织特异性：CD8+ T细胞和单核细胞上的PD-1下调，导致这些细胞的过度激活，进而驱动更多的巨噬细胞募集到脂肪组织，加剧胰岛素抵抗。

甲状腺疾病：从自身免疫到癌症的共同枢纽

甲状腺疾病中的免疫检查点通路：从自身免疫到癌症

文章指出，免疫检查点在自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺癌中均发挥着关键作用。PD-L1在超过80%的格雷夫斯病（甲亢）腺体和高达90%的桥本甲状腺炎（甲减）上皮中表达，表明PD-1/PD-L1轴在这些疾病中被激活。

更重要的是，PD-L1的过表达被认为是侵袭性甲状腺癌的潜在预后标志物。一项包含507名乳头状甲状腺癌患者的研究显示，PD-L1 mRNA水平与淋巴结转移、甲状腺外侵犯和无病生存率显著相关。目前，针对PD-1的人源化单克隆抗体Spartalizumab已在未分化甲状腺癌患者中展现出令人鼓舞的临床活性。

下一代免疫检查点：LAG-3、TIM-3和TIGIT崭露头角

免疫检查点在连接自身免疫、代谢功能障碍与治疗干预中的核心作用

除了经典的PD-1和CTLA-4通路，文章还详细介绍了新一代免疫检查点分子——LAG-3、TIM-3和TIGIT——在代谢疾病中的作用：

• LAG-3：缺乏LAG-3会加速非肥胖糖尿病小鼠模型中1型糖尿病的进展。在甲状腺癌中，一种双特异性LAG-3/PD-L1拮抗剂FS118已被报道能够克服初始PD-1通路耐药性。

• TIM-3：在2型糖尿病患者中，TIM-3上调导致NK细胞功能受损；而在甲状腺相关眼病患者中，TIM-3/galectin-9通过抑制AKT/NF-κB信号通路减轻炎症。

• TIGIT：在1型糖尿病中，TIGIT+CCR7-调节性T细胞通过TGF-β1信号抑制CD226+CD8+ T细胞活化，促进免疫耐受。

研究意义与未来展望

免疫检查点分子在代谢疾病和癌症之间架起了一座桥梁，理解这种相互作用不仅有助于阐明疾病的发病机制，更为开发针对代谢紊乱的新型免疫治疗策略提供了理论基础。随着全球肥胖、糖尿病和甲状腺疾病患病率的持续攀升，这项综述为将免疫检查点调控从肿瘤学拓展至代谢性疾病领域提供了强有力的证据支持。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02810-5

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