诱导发生非典型铁死亡！南昌大学第一附属医院发文：潜在的肺腺癌治疗策略

9月8日，南昌大学第一附属医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“4-Hydroxytamoxifen induces a noncanonical ferroptosis in lung adenocarcinoma by targeting AKR1B10”，本研究证实，4-OHT可直接抑制AKR1B10的酶活性，从而在肺腺癌（LUAD）中诱导非经典型铁死亡。AKR1B10的高表达与LUAD患者的预后不良和耐药性相关。然而，抑制AKR1B10作为治疗策略仍有待进一步研究。

直面肺腺癌耐药与复发难题：探索更优患者预后的新治疗靶点

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肺腺癌（LUAD）是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要组织学亚型，已成为全球重大的健康负担，其发病率持续上升，死亡率居高不下。目前针对LUAD的治疗策略常面临药物耐药、复发和严重副作用等严峻挑战，限制了整体疗效和患者生存率。因此，亟需开发新的治疗靶点和策略，以改善LUAD患者的预后。

NANA抑制剂还通过靶向 AKR1B10 诱导非经典铁死亡

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为了确定其他药物或化合物是否通过靶向AKR1B10诱导非经典铁死亡，研究人员以AKR1B10为靶蛋白，在药物再利用化合物库（6242种化合物）和天然产物库（6255种化合物）中进行了高通量虚拟筛选。研究人员从各库中排名前200的化合物中选取了每个库的前50种化合物（去除部分重复化合物，共76种）进行细胞活力检测。研究显示，部分化合物能有效抑制A549细胞的活力，其中Nanatinostat（NANA）表现出最强的抑制活性。NANA是一种选择性I类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，但其在肺癌中的作用尚不明确。研究人员发现NANA可有效抑制LUAD细胞的活力，其IC50值低于1 µM。分子对接结果显示，NANA与AKR1B10在Tyr49、Gln184和Asp217位点形成氢键。CETSA实验表明，NANA处理后AKR1B10的稳定性增强，提示NANA在细胞内与AKR1B10发生结合。AKR1B10的体外活性检测表明，NANA能有效抑制其酶活性，且该抑制效果优于‌依帕司他。使用靶向经典程序性细胞死亡形式的特异性抑制剂进行挽救实验发现，除棕榈酸（PA）外，其他抑制剂均无法持续挽救NANA诱导的细胞死亡。随后研究人员检测了脂质过氧化水平，研究显示，NANA处理显著增加了A549和H1299细胞中的脂质过氧化水平。此外，NANA处理还以浓度依赖的方式降低了ACC1和GPX4的表达。综上所述，这些结果表明，NANA通过靶向AKR1B10诱导了一种非经典的铁死亡。

NANA还通过靶向 AKR1B10 诱导非经典铁死亡

4-OHT与产生RCSs的化疗药物具有协同作用

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据报道，AKR1B10通过减少某些化疗药物（如卡铂和紫杉醇）发挥细胞毒性所必需的特定羰基，或减少细胞毒性RCSs的产生，从而促进癌细胞的化疗耐药性。研究人员希望探讨4-OHT是否能协同增强产生细胞毒性RCSs的化疗药物的抗癌效果。在LUAD细胞中，卡铂和紫杉醇均能有效抑制细胞活力，且4-OHT协同增强了卡铂和紫杉醇的疗效。鉴于随后的体内实验是使用LLC同基因模型进行的，研究人员首先在LLC细胞中验证了这种协同效应。

与单药治疗相比，4-OHT和卡铂的联合用药显著增强了抗肿瘤效果，且未对小鼠体重产生不利影响。总而言之，这些发现表明4-OHT能与产生RCSs的化疗药物产生协同作用。

结论

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本研究表明，4-OHT通过抑制AKR1B10的酶活性诱导LUAD发生非典型铁死亡。NANA同样靶向AKR1B10并引发相同的死亡方式，且AKR1B10的过表达与LUAD患者的预后不良和化疗耐药相关。这些发现提示AKR1B10抑制可作为一种潜在的治疗策略，但其潜在机制仍需进一步研究。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70796

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