基因编辑疗法，一针降血脂“神药”管一辈子？

如果你被查出血脂过高需要治疗，多久吃一次药符合你的预期？是每天服用他汀，还是每隔一阵用一次长效降脂制剂？

针对这一问题，最新研究给出了极具想象力的回答：一辈子只需打一针。

8月28日，顶刊《新英格兰医学杂志》发布基因编辑疗法CTX310的I期临床试验随访结果，几名高脂血症患者在接受基因编辑1年后，他们的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）等指标显著改善，安全性良好。

CTX310由全球基因编辑龙头企业CRISPR Therapeutics开发，通过改造患者的特定基因，有望实现“一针管终身”的降脂效果。此外，据CRISPR披露，公司还在同步推进“一针治疗高血压”的基因编辑疗法开发。

“最新数据最引人注目之处，是单次治疗后，患者LDL-C和TG降低效果持续了一年之久，这表明治疗具有持久的生物学效应。”主要研究者，美国克利夫兰诊所心脏、血管和胸科研究所首席学术官Steven Nissen教授表示，“如此持久的单次治疗效果，代表着我们在终身脂质代谢紊乱管理方面取得了重大进展。”

一针治疗高血脂

相关统计数据显示，我国有3.3亿心血管病患者，成人血脂异常总体患病率为40.4%。其中，约3亿中国人的LDL-C、TG等指标异常，由此引发的高脂血症，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，显著增加了心梗、脑梗甚至猝死风险。

目前，针对不同类型的高脂血症患者，临床以单独或联用他汀、长效降脂制剂或降甘油三酯类药物等治疗为主，并在随访时根据病情变化，实时调整用药策略。

尽管已有 多种 药物 和生活方式干预措施 ，可以 降低 患者的心血管风险， “ 但 患者的依从性仍是临床面临的重大挑战 ”。 上海瑞金医院心内科主任医师陈桢玥教授告诉“医学界”：“不少人吃吃停停、没有症状就擅自停药等情况普遍，血脂达标率 也 不理想。 ”

正因如此 ，开发出“一劳永逸”的降脂疗法是学界的终极目标，基因编辑则给这一目标提供了可操作的路径。

CTX310疗法针对的是肝细胞中的ANGPTL3基因，也是近年来降脂领域的明星靶点。ANGPTL3蛋白会抑制人体中两个关键“血脂清除酶”的活性，从而阻碍血液中的脂肪被及时清理，导致血脂升高。

而当CTX310被注入人体，永久“消灭”了大部分ANGPTL3基因后，发布于《新英格兰医学杂志》的最新研究显示，在接受最大剂量治疗的患者中，1年后，他们的LDL-C平均降低52.5%，TG平均降低47.8%。

具体而言，这15名患者分别患有家族或非家族性高胆固醇血症（LDL-C升高）、高甘油三酯血症（TG升高）和混合型高脂血症（同时升高），他们此前已尝试过各类降脂疗法，但仍未得到有效控制，其中6人 治疗前 已发展为ASCVD。

研究显示， 在 高剂量组中 （0. 8mg/kg) ，患者治疗后的第三个月，LDL-C、TG指标均维持在正常水平。其中，LDL-C的最大降幅达87%，TG的最大降幅达84%。 1年后，这种疗效得到了维持。

“从未有任何一种疗法，能够同时将LDL-C和TG降低约50%。”研究的主要作者之一、美国克利夫兰诊所心脏病专家Stephen Nicholls说。目前，对于需同时降低LDL-C和TG的严重混合型高脂血症患者，尚未有任何上市药物可单独用于治疗。

此外 在研究中，患者的非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）也展现出显著的下降趋势。

陈桢玥对 “ 医学界 ” 分析，非HDL-C和ApoB被认为是更全面的心血管风险指标，因此，同步观察到非HDL-C和ApoB的改善，初步表明CTX310具有带来临床获益的潜力。”

但值得一提的是，在低剂量治疗组中，患者的各项指标无明显改善，这或许提示在该 剂量下的基因编辑效率，未达到产生生物学效应的阈值，或是受限于样本量较小、个体差异较大的影响。

研究人员介绍，目前正在推进高剂量（0. 8mg/kg）治疗的下一阶段临床试验，受试者为难治性的重度高甘油三酯血症患者。

消灭“负担基因”

事实上，此次被CTX310疗法切割的ANGPTL3基因，曾被认为是人类的“好基因”。

ANGPTL3蛋白在肝脏中表达，由于它能抑制 “ 血脂清除酶 ” 的活性，防止血脂被过快清除，在食物匮乏的年代，能帮助人体储存有限的能量并加以利用，是一种显著的生存优势。

今时不同往日，过去几十年间，全球高脂血症患病率显著上升。在我国，相关研究发现，仅2010年到2020年间，因高脂血症导致的年龄标准化死亡率上升了34.41%，死亡人数增长了几乎一倍。ANGPTL3成为了 “ 负担基因 ” 。

在此背景下，陈桢玥告诉“医学界”： “ 有流行病学调查发现，那些先天存在ANGPTL3基因功能缺失的人，血液中LDL-C和TG水平都偏低，处于更健康的状态。”

“同时，目前大部分临床可及的降脂药，是直接或间接依赖低密度脂蛋白受体（LDLR），一部分遗传性、存在受体基因突变的患者难以从中获益。而ANGPTL3因能直接激活血脂清除，成为近年来降脂领域备受关注的明星靶点。”陈桢玥说。

但陈桢玥同样分析，尽管目前的I期临床试验展现出优异的降脂数据，但仍只是一项初步观察，该疗法最终适合哪些患者群， “ 降脂数据 ” 又能否转化为临床心血管获益，还有待进一步研究。

以降低TG为例，陈桢玥表示，对于重度高甘油三酯血症（≥5.7mmol/L）患者而言，控制TG已被证明能显著降低急性胰腺炎发作风险， “ 而对于TG轻、中度升高的患者，由于复杂的血脂代谢机制，降低TG并不意味着降低或清除了残粒胆固醇，后者才是实现心血管获益的核心。”

“CTX310虽同时降低了LDL-C和TG，但如果不是TG重度升高的混合型高脂血症患者，相比目前临床常用的、单独降低LDL-C的药物，CTX310是否带来额外的获益，目前的结果还无法判断。”陈桢玥说。

更不用提在临床实践中，还要考虑到基因编辑的高昂成本。截至目前，全球仅有一款基因编辑疗法获批上市，通过改造基因重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血，定价约为220万美元。

根据CRISPR披露，预计将于2026年下半年公布CTX310 1b期临床试验的最新进展 。

同时，企业还在推进临床前高血压治疗项目CTX340， 目前已获得了FDA的IND批准，启动了针对难治性高血压患者的I期临床试验。

基因编辑进军慢病

某种程度上，CTX310是一个风向标，越来越多类似疗法在推进临床开发，代表着基因编辑疗法不再局限于攻克急危重症与罕见病，而开始关注患者人群更广泛的慢性病领域，即便大多慢病已有成熟的药物治疗方案。

CRISPR的首席执行官Samarth Kulkarni公开表示： “ CTX310的初步数据，不仅验证了基因编辑技术在心血管领域的潜力，更为高危血脂异常患者提供了潜在的 ‘ 一针治愈 ’ 解决方案。”

陈桢玥告诉 “医学界”，CTX310所体现的降脂幅度，当下临床上通过联合用药也可以达到。但多药的定期使用，显著增加了患者生活负担，导致依从性不佳。“甚至我们偶尔还会遇到患者，出于个人原因，反复强调不愿每日吃药。如果要每天吃，他/她宁愿不治了。”

有数据显示，在美国， 大约三分之一到一半的患者，会在开始服用降胆固醇药物一年内停药，即使是那些曾经心脏病发作的患者也不例外。

“ 一针治愈 ” 是基因编辑技术最吸引人的卖点，但陈桢玥同样提醒，对临床医生而言，安全性是首要前提，任何疗法所能带来的临床获益，都必须建立在这一基础之上。

“ 现有的遗传学调查发现，先天性ANGPTL3功能缺失的人，不会增加额外的健康隐患。可如果是人为敲除与生俱来的基因，即便治疗中没有脱靶，长期是否会引起未知的连锁反应，造成其他不良后果，还是未知。”

“ 基因编辑治疗是不可逆的，因此其临床研发和应用需更加谨慎，尤其是用于治疗非急性致命的慢性疾病。 ” 陈桢玥据此推测，即便CTX310未来获批上市，早期也仅会用于传统治疗无效的危重患者。

“ 至于长期的安全性，或许要经过十几年，甚至几十年的随访才能得出最终结论。”陈桢玥说。

但无论如何，将长效降脂疗法应用于临床，已成为心血管疾病防治中日益凸显的发展趋势。

去年7月 ，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了长效降脂疗法inclisiran的适应证拓展，无需联合其他药物，仅需每年注射两针，即可用于降低高脂血症患者的血脂水平，这从根本上动摇了过去几十年间，患者需每日服用他汀药物的心血管疾病防治基石。

陈桢玥表示，从他汀、胆固醇吸收抑制剂到PCSK9单抗和小核酸类药物，目前在心血管疾病的预防中， “ 临床已不缺干预手段，关键是在临床管理策略上，未来如何让患者更好地遵从医嘱、长期依从，最终实现获益的最大化。 ”

值得注意的是，陈桢玥同样提醒，即便灭活了ANGPTL3基因，也并不意味 “ 一劳永逸 ” 杜绝了心血管疾病风险。 “ 患者只是处于相对低风险的状态，若不对生活方式加以管理，仍可能再次造成高脂血症；或该基因被编辑治疗后，血脂的降幅仍不足以达标，还需联合其他药物治疗。”

无论使用哪类药物，“生活方式改善仍是不可或缺、最基础且安全有效又经济的治疗手段，可以助力各类血脂指标达标，进而延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变，减少心梗、脑梗的发生。”陈桢玥说。

来源：医学界

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