【ACS Catal.】余金权：钯催化C(sp³)–H活化构建含氮双环

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深耕点评

美国Scripps研究所余金权团队报道了一种酰胺和胺导向的Pd(II)催化β-C(sp³)–H活化成环方法，通过分子内烯烃迁移插入及后续氮环化构建[3.2.1]和[4.2.1]含氮双环，并进一步将反应拓展至非活化二烯，经分子内[4+2]环化获得[3.3.1]和[4.3.1]双环内酰胺。该方法兼容多种官能团和药物相关片段，实现了多种环尺寸含氮双环骨架的统一构建。

深耕亮点：

1）β-C(sp³)–H活化直接构建[3.2.1]和[4.2.1]桥环内酰胺。 酰胺导向C–H活化后，底物中的烯烃发生分子内迁移插入和β-氢消除，生成的不饱和中间体进一步经历分子内氮杂Michael加成（aza-Michael addition），连续形成新的C–C键和C–N键。多数[3.2.1]双环内酰胺以中等至良好收率获得，部分底物收率可达90%左右，并可进一步扩展至七元[4.2.1]桥环骨架。

2）非活化二烯将C–H活化拓展至[3.3.1]和[4.3.1]双环骨架。 将活化烯烃替换为非活化二烯后，β-C(sp³)–H活化与二烯迁移插入相结合，实现[3.3.1]和[4.3.1]桥环内酰胺的构建。作者提出该过程可能涉及π-烯丙基钯中间体，并经后续成键完成分子内[4+2]环化，进一步拓展了可获得的双环尺寸和骨架类型。

3）胺导向C(sp³)–H活化进一步构建[3.2.1]氮杂双环。 该反应模式由羧酰胺进一步扩展至烷基胺，在NaOAc/K₂CO₃双碱体系下促进C–H活化及后续氮杂Michael环化，多种胺类底物均可转化为相应[3.2.1]氮杂双环，表明这一成环模式可覆盖不同类型的含氮底物。

4）药物相关片段和后续转化拓展双环骨架的合成用途。 Celecoxib、Deracoxib等药物相关片段可直接参与环化，并以48%–75%的收率获得相应双环衍生物；所得内酰胺还可进一步进行消除、还原和脱保护，转化为烯烃、醇及游离胺等结构，为后续官能化提供直接入口。

Abstract

A carboxamide- or amine-directed Pd(II)-catalyzed tandem intramolecularβ-C(sp3)–H olefination/N-cyclization has been developed for the rapid construction of [3.2.1] N-heterobicyclic frameworks, which are ubiquitous in bioactive natural products and pharmaceuticals. The transformation accommodates a range of [3.2.1] N-heterobicyclic amide and amine substrates, exhibits good functional-group tolerance, and provides access to seven-membered bicyclo[4.2.1] lactams. Moreover, this strategy provides access to complex [3.3.1] and [4.3.1] bicyclic lactams via β-C(sp3)–H activation followed by an intramolecular [4 + 2] annulation with dienes. This concise and general approach offers a valuable disconnection for the streamlined construction of diverse sp3-rich bicyclic heterocyclic scaffolds.

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