遗传性果糖不耐受：磷酸被锁住，肝脏造不出糖

一个九个月大的女婴，足月出生，一直纯母乳喂养，吃得好、长得好，没吐过，也没黄过。两周前，父母开始给她加辅食：梨泥，还有兑了水的苹果汁。从那以后，她几乎每次吃完都吐；吃完一两个小时，人变得又困又出汗。今天父母发现她皮肤发黄，赶紧送医院。医生查体，肝脏比正常大，在右侧肋骨下缘约 3 厘米处能摸到肝的边。指尖血糖只有 42 mg/dL，换成国内常用单位大约是 2.3 mmol/L，明显偏低。抽血查转氨酶和胆红素，都升高了。

梨泥和苹果汁，在多数家庭眼里是最温和的辅食。九个月纯母乳一点事没有，加了点水果就吐、黄疸、肝大、低血糖，这件事反常在哪里？线索在时间上：这九个月她吃的是哪种糖，两周前新加进来的又是哪种糖。

这九个月她吃的是哪种糖

黄疸、呕吐、肝大、低血糖，这一组表现凑在一个小婴儿身上，医生首先想到的病之一叫半乳糖血症（galactosemia）。它也是一种先天的酶缺陷，症状和这个女婴几乎一样。可是把时间线摆出来，它就对不上了。

母乳里的糖是乳糖（lactose）。乳糖是一种双糖，由两个单糖手拉手组成：一半是葡萄糖（glucose），也就是血糖的主要成分；另一半是半乳糖（galactose）。半乳糖这个中文名起得很直白，它就是乳糖的一半。母乳里没有果糖（fructose）。

半乳糖血症出问题的地方，是半乳糖的代谢。要是她的病在这条线上，出生后开始喝奶的头几天到几周里，每一口奶都在往身体里送半乳糖，她早就发病了。她吃了九个月母乳一点事没有，这条线可以划掉。

再看两周前新加进来的东西。梨和苹果汁带进来的是果糖：一部分是游离的果糖，一部分藏在蔗糖（sucrose）里。她这辈子第一次接触果糖，症状就在这时候开始。

果糖进了肝脏以后：该切开的一步切不开

吃进去的果糖从肠道吸收进血，被送到肝脏处理。肝脏处理果糖分两步。

第一步由果糖激酶（fructokinase）完成。它是肝细胞里的一个酶，专门认果糖，工作是往果糖分子上装一个磷酸（phosphate）。磷酸是一个很小的化学基团，细胞里大量反应都要用到它，像细胞里流通的硬币：一个分子装上了磷酸，才能进入下一道工序。装上磷酸的果糖，叫果糖-1-磷酸（fructose-1-phosphate，F1P）。

第二步由醛缩酶 B（aldolase B）完成。它也是肝细胞里的酶，工作是把果糖-1-磷酸从中间切开，切成两个更小的片段，果糖的代谢才能继续往下走。

遗传性果糖不耐受（hereditary fructose intolerance，HFI）的患者，天生缺的就是醛缩酶 B。第一步照常进行，第二步没人做。于是每一个吃进来的果糖分子，都被装上磷酸，然后停在果糖-1-磷酸这一步，越堆越多，全堆在肝细胞里。

第一个问题：磷酸被锁住，肝脏造不出糖

每往果糖上装一个磷酸，细胞里就少一个游离的磷酸。正常时这条路走得通，磷酸不会长期停在某个中间产物上；现在路断在中间，磷酸全被锁在堆积的果糖-1-磷酸里，取不出来。果糖吃得越多，锁住的磷酸越多，肝细胞里能用的游离磷酸就越少。

肝脏平时有一项要紧的工作：不吃东西的时候维持血糖。它有两条线可以做这件事。一条是把存好的糖原（glycogen）拆成葡萄糖放进血里，这叫糖原分解（glycogenolysis）；另一条是用别的原料从头造葡萄糖，这叫糖异生（gluconeogenesis）。这两条线都离不开游离磷酸。磷酸被锁住，两条线一起停工。

这就解释了她身上最说不通的一点：刚吃了东西，血糖反而掉下去。吃进去的果糖没有变成血糖，还把肝脏维持血糖的两台机器一起关掉了。吃完一两个小时她出汗、犯困，是低血糖的表现，时间正好对得上果糖从肠道到肝脏、堆成果糖-1-磷酸的过程。

第二个问题：堆积物毒坏肝细胞

果糖-1-磷酸堆在肝细胞里，本身对肝细胞就有毒。肝细胞受损，她的化验单上就依次出现了三样东西。

转氨酶（transaminase）是肝细胞里干活的酶，平时待在细胞里面。肝细胞受损、破裂，它漏进血里，抽血就查出升高。胆红素（bilirubin）是身体里一种黄色的废物，正常由肝脏负责处理和排出；肝细胞大批受损，处理不过来，胆红素在血里积起来，皮肤和眼白就发黄，这是黄疸。肝脏也肿大起来，医生在肋骨下能摸到它的边。

一个酶的缺口，把低血糖、黄疸、肝大、转氨酶升高全串起来了。她每次吃完就吐，也是从加了果糖开始的。

图1·果糖进入肝细胞后先被装上磷酸，成为果糖-1-磷酸；醛缩酶 B 缺失，这一步切不开，磷酸被锁在堆积的果糖-1-磷酸里，肝脏拆糖原、造新糖的两条线因缺磷酸停工，堆积物本身还损伤肝细胞。示意图，非比例、非定量。 名字里没有果糖的酶

酶的命名有两种路子。一种按它处理的对象起名，果糖激酶处理果糖，半乳糖激酶处理半乳糖，看名字就知道它跟哪种糖打交道。另一种按它做的化学反应起名，醛缩酶就是这一类。它做的事，是把一个六个碳的糖分子从中间切成两段三个碳的小片段，其中一段带着醛基（aldehyde）。这类反应在化学里叫 aldol 反应，aldol 这个词是醛（aldehyde）和醇（alcohol）拼出来的。名字描述的是刀法，不是被切的东西。醛缩酶有不同型别，B 型是肝脏里负责处理食物果糖的那一款，所以醛缩酶 B 出问题，得的就是果糖的病。

同样是糖的病，乳糖不耐受为什么只是拉肚子

很多成年人有乳糖不耐受，喝牛奶就胀气腹泻，也是糖出了问题。它和这个女婴的病差别这么大，原因在出问题的位置不同。糖的病可以卡在三个地方。

第一个位置在肠道。乳糖、蔗糖这类双糖不能直接吸收，要先由肠壁上的酶拆成单糖。拆乳糖的酶叫乳糖酶（lactase），拆蔗糖的酶叫蔗糖酶（sucrase）。缺了这些酶，双糖拆不开，就留在肠道里；它把水吸进肠腔，又被肠道细菌发酵，于是腹胀、排气、腹泻。糖根本没进身体，肝脏没事，血糖也不受影响。难受，但不危险。

第二个位置在细胞里面。糖已经吸收进来了，进了肝细胞，代谢到一半被卡住。醛缩酶 B 缺陷是这一类，半乳糖血症也是。共同点是一个带着磷酸的中间产物堆在肝里，磷酸被锁，肝被毒。这一层才是危险的。

还有一个位置在糖原。糖原是身体存糖的形式，由很多葡萄糖连成长链，属于多糖。存取糖原的酶出问题，就是糖原贮积病（glycogen storage disease）这一类，表现多是肝大或肌肉问题。

所以，糖卡在肠道里，它就留在肠道里，多半是拉肚子；糖卡在细胞里，它就在细胞里堆着，毒的是肝。

第一个酶缺了没事，第二个酶缺了很重

果糖和半乳糖这两种单糖，进了细胞以后各走一条两步的路：第一步装磷酸，第二步接着处理。两条路上，缺第一个酶和缺第二个酶，后果差得很远。

果糖这边：缺果糖激酶，果糖装不上磷酸，进不了这条路，多余的果糖从尿里排掉，人没有症状，这叫原发性果糖尿（essential fructosuria），是良性的。缺醛缩酶 B，果糖已经装上了磷酸，卡在半路，就是这篇讲的遗传性果糖不耐受。

半乳糖这边几乎一样：缺半乳糖激酶（galactokinase），主要表现是白内障。缺第二个酶，半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase，GALT），半乳糖-1-磷酸堆积，就是经典型半乳糖血症（classic galactosemia），较重。

差别出在磷酸上。第一个酶缺了，糖没被装上磷酸，没进门，也就没锁住任何东西。第二个酶缺了，糖已经装了磷酸，卡在门里，磷酸被锁，中间产物又有毒，肝脏两头受害。

时间线一变，答案就变

同一个婴儿，如果从出生后开始喝奶的头几天到几周就呕吐、黄疸，从来没有一段吃奶好好的时期，那么问题多半在半乳糖那条线上，指向半乳糖血症。触发它的糖藏在每一口奶里，所以发病等不到加辅食。

如果低血糖出现在饿了很久的时候，跟吃了哪种糖没有关系，同时伴有乳酸酸中毒和血尿酸升高，肝也大，那更像糖原贮积病 I 型，缺的是葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase），也叫 von Gierke 病。它是第三个位置的病，出在糖原上。这个女婴的情况正相反：饿着没事，吃了果糖才出事。

婴儿呕吐、黄疸的原因很多，这篇讲的只是其中一种特定的时间模式：纯母乳阶段完全正常，加了含果糖的辅食以后发病。有这个模式，值得让医生往这个方向查；没有这个模式，不宜对号入座。确诊要靠医生的检查，凭症状推理定不了。

确诊之后：不让果糖进来

这个病缺的是酶，处理办法是躲开果糖，不让它进来。绝对避免三样东西：果糖、蔗糖、山梨醇（sorbitol，一种甜味剂）。道理和前面那条时间线索是同一个：没有果糖进来，就没有果糖-1-磷酸堆积，磷酸不会被锁，肝细胞也不会被毒。她纯母乳九个月安然无恙，就是这么来的。

白糖和很多含糖的加工食品里都有蔗糖，婴儿的辅食怎么调整、营养怎么保证，这些具体方案最好交给主治医生和营养师。怀疑这个病的时候，不宜在家自己拿果汁试反应，每一次试都是往肝里再堆一批果糖-1-磷酸。

哪些情况建议尽快就医

添加辅食后反复呕吐，尤其是加了水果、果汁或含糖食物以后。

吃完东西一两个小时，婴儿异常嗜睡、出冷汗、脸色差；叫不醒或抽搐，立即急诊。

皮肤或眼白发黄。

肚子明显变大，或医生查体说肝大。

这个女婴身上的整条链条，只有一个缺口。她生下来就缺醛缩酶 B，母乳里没有果糖，这个缺口九个月都没被碰到。梨泥和苹果汁把果糖送进肝脏，果糖激酶照常给它装上磷酸，醛缩酶 B 不在，果糖-1-磷酸堆在肝细胞里。磷酸被锁住，拆糖原和造新糖两条线停工，刚吃完饭血糖反而掉；堆积物毒坏肝细胞，转氨酶漏出来，胆红素积起来，肝肿大。加辅食之前一切正常，加了以后样样都来，原因就在这一个缺口上。

参考文献

Singh SK, Sarma MS. Hereditary fructose intolerance: A comprehensive review. World J Clin Pediatr. 2022;11(4):321-329. PMID: 36052111. DOI: 10.5409/wjcp.v11.i4.321.（HFI 的酶缺陷、果糖-1-磷酸堆积、临床表现与饮食回避）

Abali EE, Cline SD, Franklin DS, Viselli SM. Lippincott Illustrated Reviews: Biochemistry. 8th ed. Wolters Kluwer; 2022.（生物化学教材：果糖与半乳糖代谢、糖原贮积病）

本文为科普性质，不构成诊疗建议。具体检查、用药与解读请遵从主治医生。