同样有尿酸盐结晶，为什么有人不发作，有人反复发作？

*仅供医学专业人士阅读参 考

结晶只是起点，免疫代谢决定炎症走向

导读

单钠尿酸盐（MSU）晶体‑NLRP3 炎症小体‑IL‑1β 轴是痛风急性发作经典机制，但同样存在尿酸盐晶体沉积的患者，一部分长期无症状，一部分反复急性发作；急性痛风即便不干预，炎症也可自行消退，这些临床现象无法单纯用晶体负荷解释。近期广州中医药大学第二附属医院团队发表于Frontiers in Immunology的综述，从免疫代谢角度解读痛风炎症启动、放大、消退与复发易感的内在机制，为理解痛风异质性、拓展治疗思路提供重要基础证据。

一、临床困惑：晶体存在≠痛风发作

痛风是高尿酸血症基础上发生的全身性尿酸盐晶体沉积疾病，痛风性关节炎特指MSU晶体诱发的关节炎症。经典通路明确：MSU晶体被固有免疫细胞吞噬后，引发溶酶体损伤、钾离子外流、线粒体应激，激活NLRP3炎症小体，活化caspase‑1，成熟释放IL‑1β；IL‑1β进一步作用滑膜成纤维细胞、血管内皮细胞，趋化大量中性粒细胞浸润，造成关节红、肿、热、痛急性发作。

但临床现实提出关键疑问：

1. 部分患者影像学证实大量MSU晶体沉积，却长期无关节炎发作；

2. 晶体负荷无明显改变情况下，同一患者可反复出现急性发作；

3. 急性痛风炎症具备自限性，无抗炎药物干预下数天内炎症自行缓解。

这提示：MSU晶体是痛风炎症发生的必要条件，但非充分条件。炎症是否爆发、持续多久、是否反复发作，很大程度取决于宿主免疫细胞应答状态、组织微环境，而免疫代谢是调控免疫细胞应答强度与转归的核心内在机制。

免疫代谢并非替代原有痛风发病模型，而是补充解释疾病异质性：巨噬细胞、中性粒细胞的代谢重编程，调控炎症因子表达、炎症小体活化、中性粒细胞效应功能、炎症消退效率，最终决定MSU晶体刺激后的临床表型。

图1：痛风性关节炎免疫代谢调控一览

二、巨噬细胞免疫代谢：调控炎症启动与炎症小体激活

巨噬细胞是MSU晶体识别的始动细胞，既启动NLRP3‑IL‑1β炎症反应，也在炎症后期参与凋亡细胞清除与组织修复，其功能随炎症阶段、代谢环境动态变化。

▌①糖酵解：为炎症反应提供物质基础

MSU晶体刺激可诱导巨噬细胞GLUT1介导葡萄糖摄取增加，有氧糖酵解上调。

糖酵解主要作用于IL‑1β产生的第一信号阶段：促进NF‑κB通路介导 NLRP3、pro‑IL‑1β 转录，提供ATP以及核苷酸、氨基酸生物合成前体。

部分糖酵解酶具备非经典功能：M2型丙酮酸激酶（PKM2）入核稳定 HIF‑1α，促进炎症基因转录；GAPDH糖酵解活化后解除对炎症mRNA翻译抑制，放大炎症介质合成。

重要提醒：糖酵解上调更多是支持炎症放大，不是痛风发作独立始动因素。多数研究显示代谢重编程发生于晶体/炎症刺激之后，NLRP3‑IL‑1β通路反过来也可调控糖酵解，属于双向调控关系。

图2：单钠尿酸盐晶体诱导炎 症小体激 活过程中巨噬细胞的免疫代谢机制

▌②三羧酸循环重塑、线粒体应激驱动NLRP3炎症小体激活

MSU晶体吞噬后造成溶酶体破裂、组织蛋白酶释放，同时诱导线粒体功能紊乱、线粒体ROS（mtROS）升高、线粒体DNA释放，多重应激信号共同组装NLRP3炎症小体。

三羧酸循环代谢产物扮演信号分子：

• 琥珀酸：堆积后稳定HIF‑1α，促进IL‑1β转录；经琥珀酸脱氢酶可进一步升高 mtROS，助推炎症小体激活；

• 柠檬酸：经ATP‑柠檬酸裂解酶生成乙酰辅酶A，参与脂质合成以及组蛋白乙酰化，调控炎症基因转录；

• 衣康酸：抑制琥珀酸脱氢酶、激活NRF2通路，发挥抗炎作用。

TCA循环重塑不是单向促炎，最终效应取决于代谢物种类、细胞所处炎症阶段。

▌③氧化磷酸化（OXPHOS）功能具有阶段依赖性

不能简单将氧化磷酸化定义为促炎或者抗炎：

• 稳态/炎症消退期：氧化磷酸化支持组织驻留巨噬细胞存活、胞葬作用、组织修复，维持关节局部稳态；

• 急性炎症阶段：线粒体呼吸过载、电子链压力升高、mtROS释放，参与NLRP3炎症小体激活。

同一套线粒体代谢通路，在疾病不同时期发挥完全相反生物学效应，这也是靶向代谢治疗需要警惕的关键点。

三、中性粒细胞代谢：炎症放大、NETs双向作用

巨噬细胞释放IL‑1β诱导趋化因子与黏附分子，循环中性粒细胞大量募集至关节腔，是急性痛风剧烈炎症放大的关键细胞。成熟中性粒细胞线粒体数量少，ATP几乎依赖糖酵解供给，适配炎症局部缺氧微环境下快速发挥效应。

▌1. 糖酵解支撑全套中性粒细胞效应：

趋化、脱颗粒、ROS生成、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成。葡萄糖经磷酸戊糖旁路产生NADPH，为NADPH氧化酶介导氧化爆发提供还原当量。

▌2.NETs作用具有明显时相依赖性

• 炎症早期：NETs释放组蛋白、蛋白酶、DNA，放大局部炎症、加重组织损伤；

• 炎症后期形成聚集型NETs（aggNETs）：可以包裹MSU晶体，通过蛋白酶降解趋化因子、细胞因子，限制炎症进一步扩散，参与急性痛风自限过程。

NETs保护作用前提是及时清除；若NETs产生过多或者清除障碍，NETs组分持续刺激滑膜，会造成炎症迁延、组织持续损伤。

图3：痛风炎症中的中性粒细胞代谢、活性氧生成及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成

四、炎症消退与复发易感的免疫代谢机制

急性痛风自限并非刺激物被动耗竭，是主动消退程序激活；而痛风反复发作，除持续晶体负荷，间歇期固有免疫细胞应答状态同样至关重要。

▌（1）炎症消退两大关键过程：胞葬作用+脂质介质转换

1.巨噬细胞胞葬作用（efferocytosis）：清除凋亡中性粒细胞。凋亡中性粒细胞得不到及时清除发生继发性坏死，释放大量损伤相关分子模式，延长关节炎症。

胞葬过程对代谢提出特殊需求：需要线粒体氧化代谢、脂质代谢、胆固醇外流，处理大量凋亡细胞来源脂质与细胞膜组分，介导由促炎向修复表型转换。

2.脂质介质类别转换：急性早期产生前列腺素、白三烯，介导疼痛、血管扩张、中性粒细胞招募；炎症后期转向脂氧素、消退素、保护素、maresin 等促消退脂质介质，抑制中性粒细胞继续募集、协助凋亡细胞清除，启动组织修复。

目前相关人体滑膜组织直接临床证据仍然有限，多来自动物及体外实验，有待痛风患者样本进一步验证。

▌（2）全身代谢异常、训练样免疫重编程：解释复发易感性

痛风常合并肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、慢性肾病、心血管疾病。全身代谢紊乱、低度慢性炎症、氧化应激可重塑单核‑巨噬细胞基础应答状态，即代谢预致敏（类似训练免疫）：

高尿酸、MSU晶体刺激可以驱动髓系细胞代谢重编程（糖酵解上调、TCA中间产物改变）连同表观遗传修饰。细胞本身不足以直接诱发关节炎，但遭遇诱因（饮酒、高嘌呤饮食、降尿酸治疗早期尿酸波动、感染、创伤）时，对MSU晶体产生更强炎症应答，更容易触发急性发作。

临床提示：外周血单核细胞的表观、代谢改变，不能完全等同于关节原位巨噬细胞状态；训练免疫在痛风中的临床价值，仍需要纵向队列、关节来源样本验证，不能直接照搬其他疾病结论。

五、对临床诊疗的启示与待解决挑战

▌1. 不改变现有痛风基石治疗方案

血尿酸长期控制、急性期抗炎仍是标准方案。免疫代谢研究更多用来解释临床异质性：为何部分患者发作频繁、炎症轻重不一、消退能力个体差异巨大。

▌2.靶向免疫代谢治疗的现实难点

糖酵解、线粒体代谢、脂质通路广泛参与正常免疫防御、组织修复；同一通路在不同细胞、不同疾病阶段作用截然相反。直接抑制/激活代谢通路存在安全性隐患，细胞特异性、干预时机是未来转化必须攻克的难题。

▌3. 重视促消退通路，开辟新思路

急性痛风天然自限提示体内存在内源终止炎症机制。促消退脂质介质、Annexin A1、aggNETs等促消退靶点动物实验显示潜力，但尚缺少充分临床证据，给药时机、目标人群、安全性有待评估。

▌4.共病综合管理不可忽视

减重、限酒、饮食调整、糖脂及肾脏心血管风险管控，不仅调控尿酸生成排泄，同时改善全身低度炎症，调节固有免疫细胞预致敏状态，有助于降低发作频次。

该领域亟待解决的关键科学问题

①时序问题：代谢改变是炎症的驱动始动因素，抑或是炎症下游伴随改变；

②细胞与组织特异性：外周单核、滑液巨噬细胞、组织驻留巨噬细胞、中性粒细胞代谢表型不能相互替代；

③区分急性发作期、消退期、间歇期同一代谢通路的不同功能；

④基于患者滑膜、滑液纵向样本，验证免疫代谢标志物用于风险分层、复发预测、辅助治疗的临床价值。

结语

痛风不能简单理解为“尿酸盐晶体机械刺激关节”的单一疾病。免疫代谢调控决定了MSU晶体刺激后炎症的强弱、持续时间、能否顺利消退，以及间歇期复发风险。该综述整合巨噬细胞、中性粒细胞代谢重编程贯穿痛风全病程，很好解释临床上“有结晶却不发病、急性发作自行缓解、同等尿酸负荷发作频率差异巨大”这些经典临床难题。

当前证据多数来自基础与动物实验，距离临床靶向药物还有距离；但提示我们临床管理痛风，除降尿酸、急性期抗炎之外，需要更加关注代谢共病、全身低度炎症状态，为未来痛风个体化防治提供全新思考角度。

参考内容：

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[2] Cao D, Pu H, Yuan X, Li Z, Yu X, Shi X. The interplay between NLRP3 inflammasome and metabolic signals in gouty arthritis. Front Immunol. (2026) 17:1761121. doi: 10.3389/fimmu.2026.1761121.

[3] Xiao F, Zhou X, Liu J, Huang K, Qin Q, Li C, et al. Rewiring macrophage immunometabolism in gouty arthritis: from metabolic checkpoints to intelligent nano- delivery. Front Pharmacol. (2026) 17:1794487. doi: 10.3389/fphar.2026.1794487.

本文来源：中华风湿

责任编辑：蔡璇

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