显著肿瘤退缩！复旦大学/厦门大学合作发文：潜在安全有效的三阴性乳腺癌局部免疫疗法

9月16日，复旦大学/厦门大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Collagen-Binding IL-15 Immunocytokine Armed Oncolytic Adenovirus Establishes a Self-Reinforcing Immunostimulatory Milieu to Potentiate Antitumor Immunity”，本研究中，研究人员开发了一种编码IL15C-CBD的溶瘤腺病毒，在肿瘤内部建立了一种自我增强的免疫刺激微环境。通过瘤内注射OV-IL15C-CBD，可裂解肿瘤细胞并分泌IL15C-CBD，后者锚定于细胞外基质中的胶原蛋白，形成局部细胞因子储存库。在小鼠4T1三阴性乳腺癌模型中，该策略显著重塑了肿瘤微环境，招募CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，耗竭调节性T细胞，并将巨噬细胞极化为M1样表型。结果表明，OV-IL15C-CBD诱导了明显的肿瘤退缩并延长了生存期，且未见明显全身毒性。这一治疗优势在EMT6乳腺肿瘤模型中也得到进一步验证，显示出一致的抗肿瘤效果和更长的生存时间。综上所述，利用溶瘤病毒将免疫细胞因子锚定于肿瘤基质，为三阴性乳腺癌提供了一种潜在安全且有效的局部免疫治疗方法。

重塑免疫微环境：三阴性乳腺癌突破免疫治疗疗效瓶颈的关键路径

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癌症免疫治疗已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗方式；然而，由于免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）限制了免疫细胞浸润和效应功能，其疗效在许多实体瘤中仍受到局限。三阴性乳腺癌（TNBC）便是这一挑战的典型代表，其特征为致密的细胞外基质（ECM）和免疫抑制性的肿瘤微环境，两者均构成了有效免疫细胞浸润和持久抗肿瘤免疫的重大障碍。因此，克服间质排斥并重塑肿瘤免疫微环境，已成为TNBC治疗中亟待解决的关键问题。

OV-IL15C-CBD通过改善肿瘤滞留提高抗肿瘤效力

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基于转录组学发现，研究人员接下来研究了CBD修饰是否通过改善分泌的免疫细胞因子的瘤内滞留来增强溶瘤病毒的治疗潜力。随后在4T1荷瘤小鼠中评估了OV-IL15C-CBD的抗肿瘤活性，以确定增强的瘤内IL15C保留是否转化为改善的治疗效果。研究人员进一步在EMT6肿瘤模型中考察了这种治疗优势的普适性，免疫荧光染色证实了I型和III型胶原蛋白在基质中的大量沉积，这为评估CBD介导的锚定作用提供了机制相关的背景。组织病理学评估证实了OV-IL15C-CBD的治疗效果和生物安全性。H&E染色显示，在OV-IL15C-CBD治疗的标本中，肿瘤出现了广泛的坏死和明显的结构破坏。TUNEL免疫荧光分析显示，肿瘤细胞凋亡数量显著增加，Ki67免疫荧光分析表明OV-IL15C-CBD组的肿瘤细胞增殖受到显著抑制。安全评估显示，所有组别的主要器官（心、肝、脾、肺或肾）均未发现与治疗相关的病理改变。全面的血清生化分析，均未发现器官毒性的证据。荷瘤小鼠的体重在整个治疗期间保持稳定，进一步证实了不存在全身毒性。从病毒学角度来看，单次给药48小时后对腺病毒E1A的绝对定量显示，OV-Q1、OV-IL15C和OV-IL15C-CBD在瘤内均有强劲复制，且三组病毒之间未观察到显著差异。这些发现表明，OV-IL15C-CBD通过直接的肿瘤溶解和免疫激活实现了强大的抗肿瘤效果，同时保持了极佳的安全性，未检测到脱靶毒性，突显了其在癌症免疫治疗中的转化潜力。

OV-IL15C-CBD在4T1荷瘤小鼠中的治疗效果

结论

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综上，OV-IL15C-CBD建立了一个局部细胞因子库，克服了免疫浸润的物理和免疫屏障。通过将免疫冷肿瘤转化为持续免疫激活的场所，该方法重新定义了基于细胞因子的免疫疗法的治疗潜力。它为治疗三阴性乳腺癌（TNBC）以及其他富含基质和具有治疗耐药性的恶性肿瘤提供了一种极具吸引力的策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77691

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