孙博洋教授：向愈而生，继往开来——CROWN研究开启ALK阳性晚期肺癌慢病化诊疗新征途

*仅供医学专业人士阅读参考

随着ALK阳性肺癌患者生存期不断延长，诊疗模式正从单纯抗肿瘤治疗转向全周期健康管理。长生存时代的到来，正在重新定义一线治疗策略与临床决策逻辑。

2026年ASCO大会公布的CROWN研究7年随访数据，将ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的生存获益推至前所未有的高度。数据显示，洛拉替尼中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，已超过84个月，7年PFS率达55%，颅内进展风险降低94%[1]。从一代到三代ALK-TKI，患者长期生存纪录不断被刷新，治疗理念正从“延长生存”向长生存时代下的全程管理深度演进。

值此契机，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院孙博洋教授，结合CROWN研究7年随访数据，围绕ALK阳性肺癌“长生存时代”的临床内涵、三代ALK-TKI机制、一线治疗策略变革与未来精准治疗方向，以及慢病化管理时代中青年临床医师的应对策略等话题展开深度探讨，以期为临床实践提供有益参考。

代际跃迁刷新生存纪录，CROWN研究开启ALK阳性肺癌长生存时代

1.CROWN研究7年随访显示，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，而ALEX研究中二代ALK-TKI的中位PFS为34.8个月，PROFILE 1014研究中一代ALK-TKI为10.9个月*。从一代到二代，再到第三代ALK-TKI，ALK阳性晚期NSCLC患者的长期生存不断被刷新。您认为，CROWN研究是否真正开启了ALK阳性肺癌的“长生存时代”？

孙博洋教授：

我认为，CROWN研究确实真正开启了ALK阳性肺癌的长生存时代，这可以从数据、临床实践与全程管理三个层面来理解。

从临床研究数据看，靶向药物的问世为ALK阳性肺癌患者带来了显著的疗效与生存获益，一代、二代、三代靶向药物PFS的迭代升级，清晰地显示出代际跃迁的轨迹。一代ALK-TKI（PROFILE 1014研究）的中位PFS约为10个月[2]，二代药物将中位PFS突破至3年左右[3]，而三代ALK-TKI洛拉替尼在7年随访中位PFS仍未达到[1]。目前7年PFS率达55%，意味着超过半数患者在接受一线洛拉替尼治疗后7年内疾病无进展，患者疾病控制时间有望达到将近10年的全新水平[1,4]。从PFS曲线特征来看，曲线呈现长拖尾与高位平台特征，模型预测中位PFS有望达到8年以上甚至接近10年[4]。更值得关注的是，7年随访数据显示，2年内未出现疾病进展的患者中，约80%在7年时仍处于无进展状态[1]，提示患者一旦在治疗早期获得良好应答，其进展风险持续处于较低水平，长期PFS获益可以期待，这也是长生存时代坚实的临床数据支撑。

图1. CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线

从临床实践层面看，长生存时代还包括慢病化管理的内涵。在疗效之外，临床同样较为关注药物的安全性。CROWN研究7年随访显示，因不良反应导致的永久停药率仅为5%，26个月后未再出现新的停药事件，提示安全窗口主要集中在治疗早期[1]。只要在早期积极对症处理，多数患者对不良反应均可耐受。同时，患者的生活质量是临床始终关注的问题。既往我们的治疗目标是让患者活得更长，洛拉替尼已经很好地实现了这一目标；未来的目标是让患者活得更好。洛拉替尼带来的症状改善、对脑转移的预防，以及经济与社会心理负担的降低，在长生存时代都是值得关注的重点。

从全程管理模式看，既往部分患者在使用一代或二代靶向药物后易出现ALK靶内突变导致的耐药，限制了后续使用洛拉替尼的疗效。基于CROWN研究长期随访数据，一线使用洛拉替尼7年0新发ALK靶内突变，对耐药发挥良好的预防作用，为全程化管理提供了更充分的数据支撑，充分体现了“3+X”模式的优越性。预测模型分析显示，“3+X”模式（即一线洛拉替尼，后续根据进展选择相应治疗）的累计PFS可达12.3年，较“2+3”模式（二代ALK-TKI起始、后续序贯洛拉替尼）的7.4年延长约5年*[5]。这意味着，一线治疗决策不仅关乎首线PFS，还关乎患者未来获得更多治疗选择的可能性，一线治疗要为未来数年的治疗路径保留更多可能性。

大环结构铸就颅内防线，洛拉替尼实现脑转移主动预防

2.脑转移一直是ALK阳性NSCLC患者长期管理的重要挑战。CROWN研究7年数据显示，无论基线是否存在脑转移，洛拉替尼均维持了较高的颅内无进展率。请您分析下为何洛拉替尼会在中枢神经系统保护方面取得这些突破？这些疗效是否会进一步影响临床一线治疗方案的选择？

孙博洋教授：

对于ALK阳性NSCLC患者，脑转移是我们非常关注的重要问题。洛拉替尼之所以在颅内取得突出疗效，无论是针对基线存在脑转移患者的治疗，还是基线无脑转移患者的预防，我认为主要基于其优良的药理学结构。

首先是药代动力学基础，一代、二代ALK-TKI多采用链状结构，而洛拉替尼采用小分子大环酰胺结构，分子量小于450da，能够更好地穿透血脑屏障；大环结构的引入同时增加了亲脂性，亲脂性强的药物更易穿透血脑屏障。此外，洛拉替尼不是P-糖蛋白和BCRP的底物，减少了由这两种外排转运体介导的药物外排，因此颅内药物浓度较高。临床前研究也证实其血脑屏障穿透力强，能够确保药物在中枢神经系统达到所需的治疗浓度。

图2. 洛拉替尼的结构优势

其次是药效学基础。大环酰胺结构能够与ATP结合口袋结合得更加紧密，与靶点具有更好的亲和力，从而更加全面、深度地克服ALK靶点中的耐药突变。

从代际对比看，克唑替尼存在药理学上的先天不足，入脑能力差；二代药物具备一定的入脑能力，但即使一线使用二代ALK-TKI，基线无脑转移的患者在5年内仍会有约20%发生脑转移，并不能有效预防脑转移的发生。一旦发生脑转移，患者后续治疗相对棘手，部分患者需要接受放疗或手术，还可能对认知功能产生影响。而CROWN研究亚洲人群亚组分析显示，基线无脑转移的患者接受洛拉替尼一线治疗，5年脑转移累积发生率为0%，实现了对脑转移的完全预防[6]。

CROWN研究倡导的“主动预防”模式，与既往TKI对脑转移的“被动应对”存在本质区别。将洛拉替尼用于一线治疗，即在脑转移尚未发生的阶段主动采取预防策略，有利于从源头阻断脑转移的发生。

多维证据重塑一线格局，精准诊疗引领ALK治疗未来方向

3.CROWN研究不仅刷新了长期疗效数据，也提供了长达7年的长期安全性随访结果。结合疗效、颅内控制及安全性等多维度证据，您认为洛拉替尼为ALK阳性NSCLC的一线治疗策略带来了哪些新的临床启示？未来ALK精准治疗可能会朝着哪些方向发展？

孙博洋教授：

洛拉替尼带来的生存获益，让我们必须重新审视一线治疗的目标。CROWN研究中超过半数的患者在长达7年的时间里保持无进展，一线治疗的意义不再局限于首次治疗的PFS延长，而是要从根本上改变患者整体的疾病走向。

在脑转移防控层面，洛拉替尼带来了策略上的改变。CROWN研究7年随访显示，基线无脑转移的患者无颅内进展率达96%[1]。这提示通过合理的一线药物选择，我们完全有可能实现脑转移的“主动预防”。对于脑转移高发的ALK阳性人群，药物的颅内保护能力应与全身疗效并重，成为一线用药选择的重要考量之一。

图3. CROWN研究7年随访中，基线无脑转移（左）和基线伴脑转移（右）患者的至颅内进展时间Kaplan-Meier曲线

在安全性管理方面，洛拉替尼7年随访数据显示总体安全性良好，永久停药率仅5%，26个月后未再出现新增停药事件，安全窗口期主要集中在治疗前半段[1]。针对不良反应相关的停药策略并不影响长期疗效。因此，临床管理的重心应放在治疗早期，在出现不良反应时主动、科学地进行剂量调整，保障患者能够持续从一线治疗中获益。

在耐药机制方面，临床数据同样值得关注。7年随访显示，2年内未出现疾病进展的患者中，约80%在7年时仍持续获益[1]。我认为ALK靶点总体比较单一，是驱动基因依赖性较强的一类肿瘤，洛拉替尼能够对ALK靶点上的耐药突变进行有效的抑制与预防，靶内突变导致的耐药在洛拉替尼治疗后非常少见甚至没有。对于因旁路激活导致耐药的患者，未来的研究方向是精准识别这类患者，并予以强化联合治疗。对于洛拉替尼耐药后的机制，我们也应进行充分的耐药后检测，包括旁路激活、组织类型转化等，为耐药后的应对策略提供更多研究基础。

关于未来ALK精准治疗的方向，目前我们已经拥有很多选择。第一，四代靶向药物正处于临床研究阶段，在不同人群中显示出不同的疗效。第二，新型治疗策略不断涌现，ALK靶向疫苗已在临床前研究中显示出一定疗效；ADC药物也值得重点关注，ALK的免疫组化与基因融合检测一致性很高，而ADC药物正是靶向细胞表面抗原，对于ALK-TKI耐药后的患者，ADC药物可能有用武之地；PROTACs等新型技术也处于试验阶段，为后续治疗储备了多样化的选择。第三，在联合治疗策略方面，目前ALK-TKI单药疗效已经足够好，大多数患者采用单药治疗；但对于难治亚型以及可能原发耐药的患者，仍需要联合治疗策略，包括靶向联合化疗、靶向联合抗血管生成药物，双靶点抑制剂的研发也正在探索中。第四，局部巩固治疗同样在探索之中，包括残留病灶或寡残留病灶的治疗。晚期患者如果肿瘤控制良好、缓解深度足够深，仅存在寡残留病灶时，也可以通过手术、放疗、介入等局部治疗进一步带来PFS获益，有可能延长患者的总生存。这些探索都朝着同一个目标前进，让ALK阳性患者获得更高质量的长生存。

诊疗范式主动升级，拥抱慢病化管理新时代

4.随着肿瘤领域新药与循证证据的迭代，患者生存期不断延长，肿瘤呈现"慢病化"的发展态势，诊疗模式由单纯抗肿瘤治疗逐渐转向全周期健康管理，结合您的实践体会，您认为这一转型给中青年临床医师带来了哪些现实挑战，临床医生又应当如何积极应对？

孙博洋教授：

随着患者生存期不断延长，肿瘤逐渐呈现慢病化态势，我们在临床中确实发现了这一现象，目前临床上多线治疗、反复耐药、再挑战的患者越来越多。

对于这类患者，首先要保证在每个治疗关键节点都能提供最佳的循证医学证据。这要求临床医生：第一，掌握疾病和分子靶点诊断的金标准，熟悉不同药物的作用机制；第二，明确耐药机制以及耐药后的应对策略；第三，对于耐药后可能可以选用已上市药物的患者，以及可能需要选择临床试验中新型药物的患者，都要对正在开展的临床研究和在研新药有足够的了解。

在药物研发范式层面，既往的研发策略以药物为中心，先发现靶点，再研发药物，之后寻找合适人群开展临床试验。一部分患者可以从中获益，但部分患者疗效不佳，主要是因为肿瘤存在异质性。以有限的标准方案应对无限的肿瘤异质性，疗效相对有限。未来，药物研发范式应向"场景驱动"转变：先关注棘手的临床场景，例如靶向治疗原发耐药或继发耐药的患者，在这些场景中分析患者的分子病理特征，发现机制或靶点，基于靶点进行药物研发，再回归临床场景验证。这一范式可能为患者提供更加个体化的最优解。

同时，我们仍然要以ALK阳性患者为例，ALK被称为“钻石突变”，临床中患者确诊肺癌后检出ALK阳性，往往意味着可以接受疗效显著的靶向治疗，但我们仍面临一些困境。第一是检测，正确的诊断才能给患者提供有效的治疗。目前检测有金标准，包括FISH，以及免疫组化使用的D5F3抗体，后者作为筛查金标准敏感度、特异度均较高。但对于低分化腺癌、鳞癌、神经内分泌肿瘤等患者，可能出现ALK假阴性或假阳性结果。对于这类患者，检出ALK阳性时需多加留意，可加做FISH检测复核确认；若确认ALK阳性，则选择ALK-TKI，让患者接受最优的一线治疗。同时，建议ALK阳性患者进行基因检测，判断ALK融合亚型，对疗效进行大致预测。对于V3亚型、合并共突变以及PD-L1高表达的患者，疗效可能受到一定影响，这类患者是未来需要重点关注的对象，强化治疗可能较为必要。在耐药后，建议对进展部位再次活检、基因检测，根据耐药突变选择针对性的后续治疗药物，同时关注正在开展的新药临床研究。

此外，在慢病化管理时代，患者活得更长，我们也要更加关注患者的生活质量和药物不良反应。既往MDT模式可能更关注抗肿瘤治疗本身；未来在不良反应管理方面，我们也需要建立多学科团队，包括皮肤科、感染科、心内科、呼吸科等，对药物可能引起的不良反应进行专科评估，共同制定个体化的治疗方案。同时，共病问题同样值得关注。肿瘤患者可能合并心血管疾病、自身免疫病等其他疾病，尤其是ALK阳性患者，用药过程中如合并其他用药，可能影响疗效或增加不良反应，需要在全周期管理过程中给予患者充分指导，也需要药剂科等专科医师参与。

*非头对头研究，不可直接进行比较。

专家简介

孙博洋 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院内科 主治医师

• 医学博士、博士后

• 北京整合医学学会胸部肿瘤转化医学分会 副秘书长

• 肿瘤罕见靶点精准诊疗专委会 委员

• 分子靶向治疗专业委员会 委员

• 参与多项I-III期临床试验及转化研究

• 参与编写多项国家级指南共识

• 致力于胸部肿瘤精准化治疗研究，在CA: A Cancer Journal for Clinicians、Cancer Research Communications、ATVB、BJH、Cancer Biology&Medicine等期刊发表第一作者论文，承担北自然课题、参与多项国家级课题

参考文献

[1]Shaw AT, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.

[2]Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

[3]Peters S, et al. Alectinib versus crizotinib in previously untreated ALK-positive advanced non-small cell lung cancer: final overall survival analysis of the phase III ALEX study. Ann Oncol. 2026;37(1):92-103.

[4]Williams T,et al. Modelling Challenges for Cancer Drugs With Unprecedented Outcomes:Lorlatinib in the First-Line Setting of ALK+aNSCLC as a Case Study.2024 ISPOR EU.

[5]Le H,et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:A Modeling Study.2025 WCLC P3.12.19.

[6]Wu YL, et al. First-Line Lorlatinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Outcomes From the CROWN Study. J Thorac Oncol. 2025;20(7):955-968.

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