上海
近日，中山大学附属第五医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting the CRYAB/β-Catenin Axis with an MMP-9-Responsive Hydrogel Disrupts CTC Clusters to Suppress Progression of Hepatocellular Carcinoma after Radiofrequency Ablation”，本研究中，研究人员发现，CRYAB/β-连环蛋白轴可驱动残留肝细胞癌（HCC）细胞发生上皮-间质转化（EMT），同时将肿瘤相关中性粒细胞（TANs）极化为促肿瘤的N2表型。这种双重调控机制在原位预先构建了促转移的微环境，促进异型循环肿瘤细胞（CTC）簇的形成，最终加速射频消融术（iRFA）后的肿瘤复发和转移。为抑制这一病理级联反应，研究人员设计了一种温敏水凝胶系统（XB@Gel）。XB@Gel能有效逆转EMT，重塑免疫抑制性微环境，减少CTC簇，并显著抑制iRFA后HCC的复发与转移。综上所述，本研究结果表明，CRYAB/β-catenin 通路是将热应激转化为促进转移信号级联的关键传导因子，并确立了 XB@Gel 作为一种有前景的多维治疗策略，可用于对抗射频消融后肝细胞癌的进展。
肝细胞癌不完全射频消融的复发机制与临床应对瓶颈
01
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。由于其起病隐匿且进展迅速，大多数HCC患者在确诊时已处于无法进行根治性手术切除的阶段。射频消融（RFA）因其微创、安全性好、住院时间短以及疗效可靠，已成为早期或不可切除HCC患者的一线局部治疗手段。然而，受热沉效应、肿瘤异质性和微血管侵犯等临床因素限制，不完全性射频消融（iRFA）的发生率高达30%至50%。残留肿瘤细胞在iRFA后复发和转移，已成为影响患者长期生存的核心瓶颈。
XB@Gel通过阻断CRYAB/β-Catenin轴抑制iRFA术后肿瘤复发
02
为了评估XB@Gel的抗复发功效，研究人员使用了皮下iRFA残留肿瘤模型，并将小鼠随机分为六组。在iRFA后立即进行局部给药，并连续监测肿瘤体积。肿瘤生长曲线和肿瘤重量数据显示，到术后第21天，对照组和Gel组的肿瘤负荷显著增加。XAV、B@Gel和X@Gel组表现出中度的抑制效果，而XB@Gel组的肿瘤复发被显著抑制。在60天的观察期内，XB@Gel组未达到中位生存期，研究结束时的总生存率为71.4%。这一生存结果显著优于所有其他组。免疫组化染色证实，XB@Gel组残留癌组织中β-catenin、N-cadherin和Vimentin的表达水平显著降低，表明上皮-间质转化（EMT）得到明显逆转。流式细胞术分析显示，与对照组相比，XB@Gel组残留癌微环境中CD206+ TANs和Tregs的浸润比例分别从21.18 ± 3.18%和32.93 ± 8.06%下降至6.63 ± 1.19%和5.46 ± 2.06%。同时，iNOS+ TANs和CD8+ T细胞的比例从4.91 ± 1.89%和21.70 ± 5.93%增加至33.10 ± 4.72%和36.62 ± 0.77%。这些数据表明，XB@Gel局部释放的XAV-939和BMS-202协同阻断了由CRYAB/β-catenin轴驱动的EMT和N2 TAN极化，同时逆转了残留癌细胞的间质特征和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），从而有效抑制了iRFA术后残留肝癌的复发。
XB@Gel通过阻断CRYAB/β-catenin轴抑制射频消融后肿瘤复发
结论
03
本研究确定CRYAB/β-catenin轴是iRFA后HCC侵袭和转移的核心驱动因素。研究人员进一步开发了一种MMP-9响应型热敏水凝胶，用于在残留肿瘤部位局部且持续地共同递送β-catenin和PD-L1抑制剂。该平台有效阻断CRYAB/β-catenin信号级联反应，逆转残留HCC细胞的恶性EMT，重塑抗肿瘤免疫微环境，并减少CTC集群，最终强效抑制iRFA后HCC的局部复发和肝转移。本研究阐明了肿瘤转移的新型分子机制，并为iRFA后HCC的精准临床干预提供了高度可转化的策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77578
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 8月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
