显著抗肿瘤！同济大学附属第十人民医院等单位合作发文：有前景的膀胱癌治疗候选药物

近日，同济大学附属第十人民医院/内蒙古医科大学附属医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Pyrroline-5-carboxylate reductase 1 interacts with Nudix hydrolase 5 to drive bladder cancer malignant progression via activation of the APOE/JAK2/STAT3 signalling axis”的研究论文，本研究中，研究人员发现PYCR1在膀胱癌中表达上调，并在体外和体内促进肿瘤增殖与迁移。RNA测序、基因集富集分析、蛋白质印迹和qPCR实验表明，PYCR1激活了APOE/JAK2/STAT3信号轴。转录因子预测和双荧光素酶报告基因实验鉴定出SP1是APOE的转录调节因子。此外，使用TH5427药理学抑制NUDT5可抑制体外膀胱癌进展和JAK2/STAT3激活，并抑制体内异种移植瘤生长。TH5427可能成为BCa的一种有前景的治疗候选药物。

膀胱癌诊疗关键提示：非肌层浸润与肌层浸润分型差异，晚期患者生存提升的核心方向

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膀胱癌（BCa）是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。临床上，75%的患者表现为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），其余25%被诊断为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。目前，铂类为基础的化疗仍是晚期膀胱癌的主要治疗方案，其5年生存率通常仅为5%至20%。肿瘤复发和转移是膀胱癌患者死亡的主要原因，但该恶性肿瘤发生和发展的分子机制尚未完全阐明。

TH5427通过靶向NUDT5在体外和体内抑制BCa进展

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总的来说，这些研究结果强调了NUDT5在BCa进展中的关键作用，从而表明靶向NUDT5的药物是一种极具前景的治疗策略。TH5427已被确定为一种高效的NUDT5抑制剂，能够有效阻断核ATP的合成，进而抑制染色质重塑、基因调节和细胞增殖。CCK-8实验结果表明，TH5427显著抑制了T24细胞的增殖（IC = 39.20 µM) 和 UMUC3 (IC = 31.28 µM) 细胞。克隆形成和迁移实验表明，TH5427 (30 µM) 显著抑制了 BCa 细胞的增殖、迁移和侵袭。蛋白质免疫印迹实验结果显示，TH5427处理并未显著改变NUDT5蛋白水平。重要的是，TH5427抑制了JAK2/STAT3信号通路的激活。研究结果还显示，NUDT5敲低和TH5427治疗均能显著抑制肿瘤生长。重要的是，与单独NUDT5敲低相比，在携带NUDT5敲低肿瘤的小鼠中，TH5427治疗并未进一步显著抑制肿瘤生长。异种移植肿瘤的免疫组化分析显示，TH5427治疗并未降低NUDT5蛋白的表达，而增殖标志物Ki67和PCNA的水平则显著下降。研究结果表明，TH5427显著抑制了PDO的生长。综上所述，这些研究结果表明，TH5427通过靶向抑制NUDT5，在体外和体内均对BCa进展发挥特异性抑制作用。

TH5427通过靶向NUDT5在体外和体内抑制了BCa的进展

结论

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总之，本研究发现了一条此前未被认识的PYCR1/NUDT5/APOEJAK2/STAT3调节轴。PYCR1与NUDT5相互作用，促进NUDT5介导的核内ATP生成，从而维持SP1驱动的APOE转录，并随后激活JAK2/STAT3信号通路。功能挽救实验进一步证实了NUDT5催化活性和APOE在介导PYCR1致癌作用中的关键作用。此外，使用TH5427药理学抑制NUDT5可抑制体外和体内BCa的进展。总的来说，这些发现扩展了研究人员对PYCR1功能的认识，并凸显了NUDT5作为BCa潜在治疗靶点的地位。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70840

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