疫苗前沿 | mRNA花粉过敏疫苗：抗原改造与免疫耐受LNP设计

花粉过敏影响着全球约三分之一的人口，可引发持续性眼部、皮肤及呼吸道症状，并常演变为哮喘。临床现行的变应原特异性免疫治疗（AIT）主要依赖天然花粉提取物，然而其疗效存在异质性，且面临IgE介导的全过敏反应风险与调节性T细胞（Treg）诱导不足等突出瓶颈。

2026 年8月，大连理工大学孙冰冰教授团队联合大连医科大学附属第二医院、启辰生生物在《Materials Today Bio》发表研究，开发了一种整合变应原序列工程与递送系统调控的工程化mRNA-LNP平台（mAr-C18mann），为花粉过敏的特异性免疫耐受诱导提供了新策略。

研究内容详解

1.分子序列工程实现抗原呈递与IgE激活脱钩

针对蒿草花粉主要变应原Art v 1，研究团队通过分子设计删除了其天然蛋白N端的信号肽（1–24位残基），阻断了翻译产物进入经典分泌途径及随后的促过敏性糖基化修饰，从结构上排除了细胞外变应原分泌及引发系统性IgE交叉联结的风险。为补偿免疫原呈递需求，研究者在成熟变应原片段（25–132位残基）N端融合了主要组织相容性复合体II类（MHC II）相关不变链Ii（1–80），将表达蛋白精准引导至内质网及MHC II小室，强化胞内抗原呈递。此外，团队利用IEDB平台预测并构建了双T细胞表位融合序列（mdT），形成了全长蛋白与表位缩减两种抗原模块。

2.低炎性脂质载体与靶向修饰协同诱导耐受性APC表型

常规LNP递送系统具备固有免疫刺激活性，易引发非特异性炎症而干扰耐受诱导。为此，研究团队对PEG-脂质的疏水碳链长度进行系统筛选，发现延长碳链（如C18）能够显著降低载体的基线炎性激活。进一步引入甘露糖修饰（mAr-C18mann），能够借助甘露糖受体（如CD206）增强对抗原呈递细胞（APC）的靶向结合与转染效率。

体外实验证实，mAr-C18mann显著上调肝窦内皮细胞（LSECs）与骨髓来源树突状细胞（BMDCs）的MHC II表达，同时将共刺激分子CD80与CD86维持在低水平，形成典型的耐受性APC表型（MHC II高表达/CD80低表达/CD86低表达），并促进抑炎细胞因子IL-10的写入分泌。

3.肝脏靶向递送构建局域与系统性耐受微环境

活体成像显示，皮下注射mAr-C18mann后，mRNA主要富集并表达于肝脏。转录与组织学分析表明，mAr-C18mann显著上调肝脏内FoxP3、TGF-β1及IL-10的基因表达，并将肝脏CD4+FoxP3+ Treg细胞密度由对照组的285.7 cells/mm²提升至755.1 cells/mm²。在引流淋巴结（dLNs）中，树突状细胞的CD40、CD80及CD86表达被有效限制。在脾脏中，该疫苗成功驱动了变应原特异性CD25+FoxP3+及CTLA-4+ Treg细胞的系统性扩增，同时促进了IFN-γ和IL-10的释放，重塑了平衡的T淋巴细胞分化格局。

4.蒿草花粉过敏小鼠模型中的治疗与预防功效

在粗制蒿草花粉提取物（CAPE）致敏的过敏小鼠治疗模型中，mAr-C18mann与mdT-C18mann给药均显著减轻了花粉激发后的过敏症状评分与气道高反应性（Penh值），改善了肺部炎性细胞浸润与黏液高分泌。支气管肺泡灌洗液（BALF）分析显示，mRNA疫苗组抑制了中性粒细胞与嗜酸性粒细胞的激增。血清学检测表明，mAr-C18mann显著降低了CAPE特异性IgE水平，并将IgG1/IgG2a比值由致敏组的4–32降至约3，引导免疫应答向Th1偏向转变。相比之下，传统铝佐剂对照组则进一步加剧了IgE表达。脾细胞离体复刺激实验证实，全长蛋白组mAr-C18mann在诱导CD25+FoxP3+、CTLA-4+及Helios+FoxP3+ Treg细胞方面的能力显著优于表位缩减组mdT-C18mann。

在过敏预防模型中，mAr-C18mann预先给药同样成功阻止了致敏后的过敏发作、肺部病理损伤及IgE升高等异常免疫反应。

创新与局限

本研究系统展示了通过分子重构解除mRNA疫苗天然免疫刺激性并赋予其耐受诱导特性的可行性。研究成功将抗原修饰（信号肽缺失与Ii链融合）与递送载体工程（C18碳链与甘露糖修饰）融为一体，打破了传统脱敏治疗中抗原呈递必伴随IgE交叉联结的安全性限制。此外，研究证明了通过皮下给药富集于肝脏建立抑炎微环境，进而向脾脏及全身辐射变应原特异性Treg扩增的全路径。此外，在再激发模型中，mRNA-LNP展示出持久的免疫耐受维持能力，且未观察到肝脏毒性指标异常。

尽管研究证实了肝脏mRNA表达、耐受性APC表型与外周Treg扩增之间的相关性，但肝脏局域免疫调控与外周耐受诱导之间的直接因果链条，以及扩增Treg细胞的具体功能性抑制能力，仍有待通过谱系追踪（lineage tracing）及抑菌/抑免疫功能试验进一步验证。

小结

本研究成功构建了一款兼具高安全性与精准免疫调节能力的mRNA-LNP耐受性疫苗平台。通过将不具分泌能力的变应原mRNA与经过结构微调的甘露糖修饰脂质纳米颗粒相融合，该系统能够在抑制非特异性炎症的前提下，高效引导机体生成变应原特异性Treg细胞，实现由致病性Th2应答向保护性Treg/Th1应答的重新编程。该成果不仅为蒿草花粉过敏的防治提供了模块化、可编程的下一代AIT策略，也为其他呼吸道过敏及自身免疫性疾病的特异性免疫耐受诱导奠定了理论与技术基础。

参考文献

[1] Yao Z, Wang D, Zhang Y, Xin P, Li Y, Cerav EN, Tang D, Zhao Z, Wang Z, Wang H, Liu H, Liang Z, Xue C, Xiao H, Cheng G, Fan X, Deng S, Xia T, Sun B. Engineering tolerogenic mRNA-LNPs for allergen-specific immune reprogramming in pollen allergy. Mater Today Bio. 2026 Aug 31;40:103611. doi: 10.1016/j.mtbio.2026.103611.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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来源| RNA星球

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon