Cell Metab | 王婷婷/赵越/曹禹/何克磊团队揭示肠道菌源酶降解二甲双胍并影响临床疗效的新机制

二甲双胍是2型糖尿病治疗的基础药物，但其降糖疗效存在明显的个体差异。此前，药代动力学研究表明，二甲双胍基本不经宿主代谢，进入体循环后主要以原形经肾脏排出。但在进入宿主之前，口服药物还会与肠道微生物相遇，肠道微生物能否直接降解二甲双胍，并通过改变药物暴露影响治疗应答？明确这一过程中的关键肠道菌群调控机制，将为理解二甲双胍低应答和探索靶向干预提供依据。

2026年9月29日，南京大学医学院王婷婷教授、赵越教授、何克磊教授和上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹研究员团队合作，在Cell Metabolism在线发表题为Microbial aldehyde-alcohol dehydrogenase degrades metformin to limit therapeutic response in type 2 diabetes 的研究论文。该研究首次揭示了肠道菌源醛-醇脱氢酶（AdhE）直接降解二甲双胍，从而降低药物暴露并削弱降糖应答的新机制，并创新性地开发了一种基于AI的肠道菌源酶抑制剂筛选平台，为2型糖尿病治疗提供了新的思路。

二甲双胍低应答者肠道菌群增强药物消耗并降低药物暴露

研究团队对既往未接受二甲双胍治疗的2型糖尿病受试者进行随访，发现治疗12周后，低应答者血浆和粪便中的二甲双胍水平均较低。离体实验进一步发现，低应答者来源的肠道菌群具有更强的药物消耗能力，提示临床低应答可能与菌群介导的二甲双胍降解相关。为检验肠道菌群在这一过程中的作用，研究团队将低应答者来源的菌群移植至小鼠，发现受体小鼠的二甲双胍暴露下降，降糖应答减弱。这些结果支持低应答相关菌群能够影响二甲双胍暴露及降糖效应，并为进一步鉴定二甲双胍降解菌及其功能酶提供了依据。

图1 肠道菌源AdhE介导二甲双胍降解及靶向干预的工作模型。BioRender绘制。

肠道菌源醛-醇脱氢酶AdhE直接降解二甲双胍

为鉴定介导二甲双胍降解的关键细菌及功能酶，研究者从低应答者粪便样本中分离出霍氏真杆菌（Eubacterium hallii）MD1，并结合蛋白质组学等分析锁定其来源的AdhE（ehAdhE）。纯化酶实验表明，ehAdhE可直接降解二甲双胍；敲除其编码基因后，菌株的药物降解活性消失，定植小鼠的药物暴露与代谢应答得到改善。进一步共同定植表达ehAdhE的工程大肠杆菌后，药物低暴露表型再次出现。这些结果支持了肠道菌源醛-醇脱氢酶AdhE降解二甲双胍的作用。

图2.肠道菌源AdhE影响临床二甲双胍疗效

结构分析揭示菌源醛-醇脱氢酶AdhE识别二甲双胍的分子基础

在明确菌源AdhE的功能后，研究团队进一步解析了ehAdhE与二甲双胍的复合物晶体结构，并通过生化实验发现，ehAdhE可在辅酶NAD参与下催化药物降解，主要产物为N,N-二甲基胍（DMG）。在肝细胞实验中，DMG未表现出与二甲双胍相当的抑制葡萄糖生成作用，表明这一降解过程可改变药物的生物学效应。关键位点突变实验进一步发现，Val145突变削弱了ehAdhE与二甲双胍的结合。与表达野生型ehAdhE的工程菌相比，表达该突变体的工程菌对小鼠二甲双胍应答的不利影响减轻。上述结果表明，菌源醛-醇脱氢酶ehAdhE对二甲双胍的分子识别与其介导的体内药效变化相关。

图3 肠道菌源酶ehAdhE与二甲双胍复合物的结构示意图（基于PDB 9JX4艺术化绘制）。

AI筛选鉴定菌源醛-醇脱氢酶ehAdhE抑制剂大豆苷元

基于上述机制，抑制菌源AdhE可能成为改善二甲双胍低应答的干预途径。为此，研究团队开发了基于对比学习的人工智能筛选框架Scrng-CL，结合结构对接与酶活验证，发现大豆苷元（daidzein）能够抑制ehAdhE介导的二甲双胍降解。动物实验进一步显示，大豆苷元提高了二甲双胍暴露并改善代谢应答。随后，团队开展了纳入60名二甲双胍低应答者的随机对照探索性临床试验。在维持原有二甲双胍治疗的基础上，受试者随机接受大豆苷元或安慰剂干预12周。与安慰剂组相比，大豆苷元组糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后2小时血糖的改善更明显，并伴随粪便药物降解活性降低、二甲双胍暴露增加及活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高。这些结果为通过抑制菌源药物降解改善二甲双胍治疗应答提供了初步临床概念验证。

图4 基于AI高通量筛选发现菌源ehAdhE抑制剂

肠道菌群调控代谢性疾病演进的分子机制与靶向干预研究不仅是代谢性疾病研究的重要方向，同时也是肠道菌群领域进入精准化、靶向性研究阶段的关键环节。该研究从二甲双胍治疗应答的个体差异出发，揭示了肠道菌源AdhE通过直接降解药物、改变药物暴露而影响治疗效果的分子机制，并将菌源酶功能鉴定、结构机制解析、抑制剂筛选与动物验证相衔接，为围绕微生物代谢功能开展靶向干预提供了研究范例。这一工作表明，菌源酶既是理解药物应答差异的重要分子基础，也是优化现有治疗策略的潜在干预靶点。进一步解析菌源酶的催化特征及其与宿主代谢的联系，有望推动针对特定微生物功能的选择性调控，为代谢性疾病的机制研究与精准联合治疗提供新的思路。

南京大学医学院赵越教授为本文第一作者兼共同通讯作者；南京大学医学院博士研究生彭宸、上海交通大学医学院助理研究员夏莹及南京大学医学院博士研究生董铁军为本文共同第一作者；南京大学医学院王婷婷教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院曹禹教授、南京大学医学院何克磊教授为本文通讯作者。此外，本研究得到了广东工业大学薛靖川教授、南京中医药大学附属中西医结合医院许娟主任医师和南京大学医学院附属鼓楼医院单晓东主治医师的大力支持与帮助。

课题组长期招聘博士后

南京大学医学院王婷婷/赵越团队长期招聘博士后，欢迎对肠道微生物与宿主代谢互作、菌源酶与药物代谢、肿瘤与代谢性疾病机制及干预策略感兴趣的青年学者加入。

岗位要求

已获得或即将获得生物学、基础医学、药学等相关专业博士学位；具备扎实的分子生物学、细胞生物学、微生物学或动物实验基础；具有AI生物信息学、肠道菌群、肿瘤及代谢性疾病等研究经验者优先；具备良好的英文读写能力、独立科研能力与团队协作精神。

薪酬待遇与发展支持

在站期间基础年薪26–40万元，提供科研启动经费10万元。

缴纳五险一金并办理落户，提供公寓住房或3000元/月住房补贴。

业绩优秀者作为学术骨干重点培养，并优先推荐就职于南京大学医学院附属鼓楼医院。

提供青年科学基金项目（C类，“青C”）申报专项辅导培训。

申请方式

请投递个人简历、研究经历及代表性论文，应聘理由请注明“博士后应聘＋姓名”。

简历投递（投递简历请选择： 南京大学医学院王婷婷/赵越团队 ； 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://data.bioart.com.cn/f/p0EB2y（复制链接至浏览器投递简历）

或扫描二维码投递简历

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00378-5

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