【EASD重磅】GLP-1/GIP双受体激动剂CT-388减重关键II期研究结果披露

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引言

近日，欧洲糖尿病研究协会（EASD）2026年年会在意大利米兰隆重召开。作为全球糖尿病与代谢领域最具影响力的学术盛会之一，本届大会汇聚了该领域的最新研究进展。罗氏减重管线在本届大会表现亮眼，三款在研减重药物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂CT-388（Enicepatide）、口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996及长效人胰淀素类似物Petrelintide均披露了积极的临床研究数据[1-3]。

其中，Enicepatide在本届大会共入选4项口头报告[1,4-6]，是本届大会减重领域的焦点之一。数据显示，Enicepatide不仅可实现有效减重，还可为患者提供额外的心血管获益。Enicepatide 24mg治疗48周，经安慰剂校正的体重平均降幅达到22.5%，多项心血管危险因素获得改善，且耐受性良好，提示Enicepatide正由减重药物向代谢-心血管综合干预药物迈进。

肥胖既是一种独立疾病，也是心血管病的驱动因素

超重/肥胖是严重的全球公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）数据，全球超重人口比例高达43%，其中肥胖人口比例占16%[7]。超重/肥胖不仅是一种独立的慢性疾病，更是心血管疾病重要的驱动因素。超重/肥胖可能引发血压、脂代谢异常、胰岛素抵抗、慢性炎症等[8,9]，这些病理改变加剧心血管疾病的发生风险。流行病学数据显示，超重人群冠心病风险增加32％[9]。肥胖人群发生高血压、心力衰竭（HF）、卒中及冠状动脉疾病的风险可达普通人群的2-4倍[10]。因此，干预超重/肥胖不仅针对疾病本身，更是从源头阻断心血管风险的关键环节。减重相关的代谢改善往往与体重变化同时发生，并转化为心血管获益。近年来，以GLP-1受体激动剂为代表的新型减重药物迅速崛起，并在完成减重的同时观察到心血管危险因素改善[11]。

Enicepatide实现减重与降低心血管风险的双重获益

Enicepatide是一种每周一次皮下注射的GLP-1/GIP双受体激动剂。Enicepatide采用在 GLP-1与GIP双受体上均偏向环磷酸腺苷（cAMP）信号通路的偏向性设计，在有效激活双受体的同时几乎不招募β抑制蛋白，理论上可减少受体脱敏与内吞、延长作用持续时间[12]。这一机制有望使Enicepatide获得更理想的减重疗效。

本届大会报告了Enicepatide开展的一项双盲、安慰剂对照、多中心II期研究，旨在评估Enicepatide（最高剂量24mg）的减重疗效、安全性与剂量反应。研究纳入身体质量指数（BMI）≥30kg/m²，或BMI≥27且<30kg/m²并伴≥1种体重相关合并症的成人467例（约50％患者为糖尿病前期），随机分配至每周1次Enicepatide组（目标剂量：4、8、12、16或24mg）或安慰剂组，各剂量经阶梯式滴定达到目标剂量。主要终点为基线至第48周体重的百分比变化。

图1.研究设计[1]

Enicepatide有效减重，同步改善代谢

研究达到其主要终点，Enicepatide带来显著且具临床意义的减重效果，24mg组在48周内经安慰剂校正的体重平均降幅达22.5%。在整个48周治疗期内，≥8mg组中均未出现减重平台期。肥胖患者比例大幅下降，24mg组中处于正常体重或超重范围的比例从基线的5.8%升至53.6%。

图2.主要终点：体重减轻百分比[1]

次要终点分析各剂量组在48周达到减重目标值的患者比例，其中24mg组达到减重≥5%、≥10%、≥15%、≥20%、≥25%和≥30%的患者比例分别为96%、87%、71%、48%、38%和26%。

图3.次要终点：48周达到减重目标值的患者比例[1]

在亚组分析结果中，观察到Enicepatide为糖尿病前期肥胖患者带来减重与改善代谢的双重获益。在糖尿病前期亚组患者中，24mg组治疗48周体重平均降幅达到25.0%。73%患者恢复正常血糖水平。

图4.亚组分析：糖尿病前期亚组48周体重较基线变化百分比及血糖恢复正常患者比例[1]

Enicepatide全面改善心血管危险因素

探索性分析结果中观察到Enicepatide对超重/肥胖患者的血压与血脂、血管与体液参数以及中心性肥胖指标均具有改善作用，这些改善可能转化为潜在的心血管临床获益。

在血压和血脂方面，Enicepatide 24mg组在治疗48周时，收缩压（SBP）和舒张压（DBP）平均降幅分别达12.3mmHg和5.6mmHg，甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）平均降幅分别达27.4%和27.2%。此外，24mg组高敏C反应蛋白（hsCRP）平均降幅达40.5%，提示炎症负荷亦同步改善。

图5. Enicepatide 24mg组血脂、血压及hsCRP改善[4]

在血管与体液参数方面，Enicepatide治疗48周时脉压（PP）、平均动脉压（MAP）、估计血浆容量（ePV）、估计总血容量（eTBV）显示改善。其中，24mg组PP与MAP平均降幅分别达6.5mmHg与7.5mmHg；ePV与eTBV平均降幅分别达571.1mL与1013.6mL。

图6. Enicepatide 24mg组血管与体液参数改善[5]

在中心性肥胖指标方面，观察到Enicepatide治疗48周时腰围（WC）、中心性肥胖指数（ICO）水平降低，且呈剂量相关性，这一效应在治疗早期即已显现。其中，24mg组WC与ICO平均降幅分别达18.3cm与0.1。

图7. Enicepatide 24mg组中心性肥胖指标改善[6]

Enicepatide安全性良好

在安全性方面，Enicepatide治疗耐受性良好，不良事件以轻、中度为主，无4/5级不良事件发生，严重不良事件及3级事件发生率较低且与剂量无明显相关性。胃肠道相关不良事件最为常见，主要为轻中度。治疗期间无美国糖尿病学会（ADA）定义的3级低血糖、糖尿病相关视网膜病变、自杀行为或甲状腺髓样癌事件发生。

图8. 发生≥1项不良事件/严重不良事件的患者比例[1]

以减重为起点，实现心血管保护获益

肥胖/超重可导致血压、血脂、血糖等代谢指标异常，是心脏代谢疾病最常见的主导驱动因素。有研究指出，肥胖/超重和糖尿病前期人群处于心脏代谢疾病的“疾病前期”状态，其中90%以上人群伴发至少一种体重相关合并症[13]。减重并非肥胖/超重治疗的终点，而是通往心血管保护的起点。这也是当下新型减重药物对心血管获益探索的重要原因。Enicepatide II期研究的探索性分析正是沿着这一路径迈出的关键一步。

Enicepatide不仅实现了突破性的减重效果，还观察到在治疗早期带来的多维度的心血管获益。Enicepatide对心血管危险因素的改善并非在减重之后出现，而是在治疗早期即已显现，且与减重并行。这种早期心血管获益信号提示，Enicepatide对心血管危险因素的改善可能并非单纯依赖体重下降。从心血管获益维度看，Enicepatide不仅可改善血压、血脂、血管参数等重要心血管危险因素，还可实现对伴糖尿病前期患者的血糖改善作用。Enicepatide对心血管危险因素的多维度改善作用可能为超重/肥胖患者预防心血管疾病提供助力。值得期待的是，Enicepatide已在筹备ENITH-1和ENITH-2两项体重管理III期研究，并计划在2027年上半年启动血糖控制III期项目和心血管结局试验，对Enicepatide的减重疗效和心血管获益进行进一步探索[14]。未来，Enicepatide有望实现从减重药物向心血管代谢疾病管理工具的跃迁，为肥胖、糖尿病及心血管疾病共病患者带来更深远的临床价值。

表1 双靶点新型减重药物II期研究结果汇总

注：各研究疗程、估计量与研究人群不同，不可直接比较，减重疗效数据均为未校正的绝对降幅。GCG：胰高血糖素

文末调研

参考文献：

[1] I. Liingvay, et al. Ct-388, a cAMP signal-biased GLP-1/GIP receptor agonist, achieves clinically meaningful weight loss in people with overweight/obesity: results from the 48-weeks phase 2 study. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep-2 Oct 2026; Milan, Italy.

[2] Chakravarthy MV, et al. Safety and Pharmacodynamics of CT-996, an Oral Small-Molecule, cAMP Signal-Biased GLP-1 Receptor Agonist, Over 4 Weeks in Adults With Overweight/Obesity and Type 2 Diabetes. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep–2 Oct 2026; Milan, Italy.

[3] T.W. Garvey, et al. Petrelintide, a human amylin analog for the treatment of obesity: results from a Phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (ZUPREME 1). Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep–2 Oct 2026; Milan, Italy.

[4] Carel W. le-Roux, et al. Enicepatide (CT-388), a GLP-1/GIP Receptor Agonist, Reduced Cardiovascular Risk Factors in People With Overweight/Obesity in a Phase 2 Trial. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep–2 Oct 2026; Milan, Italy.

[5] Javed Butler, et al. Enicepatide (CT-388), a GLP-1/GIP Receptor Agonist, Reduced Vascular, Haemodynamic and Body Fluid Parameters in People With Overweight/Obesity in a Phase 2 Trial. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep–2 Oct 2026; Milan, Italy.

[6] Nikolaus Marx, et al. Enicepatide (CT-388), a GLP-1/GIP Receptor Agonist, Reduced CV Prognostic Markers of Central and Visceral Adiposity in Adults With Obesity/Overweight With ≥1 Weight-Related Comorbidity in a Phase 2 Trial. Presented at: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting; 28 Sep-2 Oct 2026; Milan, Italy.

[7] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight

[8] Dipanjan Banerjee, et al. Obesity's systemic impact: exploring molecular and physiological links to diabetes, cardiovascular disease, and heart failure. Front Endocrinol (Lausanne). 2025 Nov 7:16:1681766.

[9] Rik P Bogers, et al. Association of overweight with increased risk of coronary heart disease partly independent of blood pressure and cholesterol levels: a meta-analysis of 21 cohort studies including more than 300 000 persons. Arch Intern Med. 2007 Sep 10;167(16):1720-8.

[10] Tanja Falter, et al. Prevalence of Overweight and Obesity, Its Complications, and Progression in a 10-Year Follow-Up in the Gutenberg Health Study (GHS). Obes Facts. 2024;17(1):12-23.

[11] A Michael Lincoff, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-2232.

[12] Manu V Chakravarthy, et al. Effects of CT-388, a once-weekly signaling-biased dual GLP-1/GIP receptor agonist, on weight loss and glycemic control in preclinical models and participants with obesity. Mol Metab. 2026 Jan:103:102291.

[13] Joel Hernandez Sevillano, et al. The dominant driver paradigm of cardiometabolic care. Am J Prev Cardiol. 2025 Dec 24:25:101389.

[14] https://mp.weixin.qq.com/s/CQdyFMlG6DoJNpdWw9cOiQ

[15] Ania M Jastreboff, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):205-216.

[16] Carel W le Roux, et al. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):162-173.

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