熬夜饿了真不该吃？Sci Adv｜进食时间通过mTOR给肝脏“校时”，而深夜进食会让肝脏的“两套时钟”打架

昼夜节律是根植于所有生物体内的精密计时系统，掌管睡眠‑觉醒循环、激素分泌，还驱动着成千上万基因的昼夜起伏表达。过去主流观点认为，大脑下丘脑视交叉上核的主生物钟如同乐团总指挥，依靠神经、激素信号统一调度全身各个外周器官的分子时钟。

可现代社会轮班工作、熬夜宵夜、跨时区出差越来越普遍，进食节奏和自然昼夜周期严重错位，各类代谢疾病的发病风险也随之走高。流行病学观察显示，长期轮班人群的代谢综合征患病率比常规日班工作者高出 20%‑30%，习惯夜间进食的人群，肥胖与 2 型糖尿病风险同样显著上升，这就引出一个十分关键的科学疑问：吃饭这件事，除了供给身体能量，本身会不会作为一套独立生物信号，直接重塑外周器官的昼夜节律？

近日，一项发表于Science Advances上的研究中，来自德克萨斯农工大学的科研团队给出了明确答案。该研究证实，肝脏的节律性基因表达并不完全由细胞自带的内在生物钟决定，进食时机发挥着不可忽视的调控作用，营养感应通路 mTOR（雷帕霉素机械靶标），正是把进食信号转化为肝脏节律的核心分子开关。

为厘清进食信号是否可以独立于核心生物钟发挥作用，研究人员设置夜间限时进食模式，模拟小鼠生理状态下稳定的进食节律，此时小鼠肝脏内大量受 mTOR 调控的基因展现出清晰的昼夜振荡。当使用雷帕霉素对 mTOR 进行长期药物抑制之后，超过半数肝脏节律基因失去了原有的周期性波动，有意思的是，肝脏内部核心生物钟基因的振荡相位、振幅却几乎没有受到干扰，依旧保持稳定运转。该现象在全身Bmal1敲除、完全丧失功能性分子时钟的小鼠身上同样可以复现，即便核心时钟彻底失效，夜间节律性进食依旧能够依靠 mTOR 通路驱动大量肝脏基因呈现节律表达；一旦阻断 mTOR 活性，这部分由进食驱动的节律就会大幅衰减。

这一结果直观证明，肝脏生理节律由两套相互独立又协同工作的系统共同调控：一套是进化保守的细胞内在分子时钟，奠定机体节律的基础底色；另一套由进食行为触发，以 mTOR 作为信号中继，扮演着实时校对的角色，根据营养摄入的时间，动态调整下游基因的表达相位。这套机制也解释了轮班工作者、跨时区旅行者为何更容易遭遇代谢紊乱：当人体内部生物钟已经切换到休息的低代谢模式，宵夜带来的营养会激活 mTOR 通路，强行启动肝脏合成代谢程序，内在时钟与营养信号两相冲突，长期反复错位，会逐步推高代谢综合征、心血管疾病，甚至部分肿瘤的发病风险。

研究团队进一步区分 mTOR 上游的不同营养输入，利用肝脏特异性敲除Tsc1和Raptor的小鼠开展实验，发现氨基酸、胰岛素两类上游信号存在功能冗余，单独阻断某一条上游通路，不足以完全消除 mTOR 的节律活动，也不会大规模破坏肝脏节律转录组，这也提示 mTOR 感受到的是机体整体能量平衡状态，而非某一类单一营养素信号。

后续实验继续验证 mTOR 是否足够自主启动节律程序：将小鼠设置为无节律随意进食，打乱天然进食周期后，mTOR 活性的昼夜波动随之消失，肝脏大量节律基因也失去振荡。这时使用半衰期很短的 ATP 竞争性 mTOR 抑制剂 AZD8055，在固定时间短暂抑制 mTOR，即便小鼠依旧维持杂乱无章的进食模式，人为制造出 mTOR 的周期性活性波动，就足以让肝脏大量节律基因的昼夜表达模式重新恢复。

这就说明 mTOR 不只是被动跟随进食变化的传感器，更是能够主动建立转录节律的调控枢纽，可以将进食的时间信号翻译成基因转录的周期性脉冲。但同时也观察到一个重要现象：在小鼠活动起始的关键时间窗短暂抑制 mTOR，会造成 mTOR 依赖型节律基因与时钟驱动型基因之间出现相位解离，两套节律程序发生错配，这为理解昼夜节律紊乱背后的分子机制提供直接证据。

该研究还拓展到下游功能层面，mTOR 介导的节律网络深刻影响肝脏内质网蛋白加工、内质网应激应答以及广泛的代谢物组。当 mTOR 节律被破坏，小鼠对内质网应激的昼夜差异性响应能力也随之受损；代谢组学检测同样证实，无节律进食会造成大量肝脏代谢物失去昼夜波动，而通过药物重置 mTOR 节律之后，众多代谢物的周期性变化也能够得到挽救。绝大多数生物学通路，都同时包含时钟驱动、mTOR 驱动这两类节律基因，生理条件下两套信号协同运作，保障肝脏代谢时序井然有序。

正如通讯作者 Jérôme Menet 博士所阐释，肝脏并不是一味等待大脑下达昼夜指令，它同样会接收来自 “餐桌” 传来的信号。这项研究为当下火热的时间营养学提供扎实的分子实验证据，这也意味着评估饮食健康，不能只看总热量、营养素配比，“什么时候吃” 同样拥有举足轻重的地位。限时进食这类生活干预手段之所以能够改善代谢健康，底层逻辑就是依靠稳定可预测的进食周期，维持 mTOR 通路的节律振荡，以此守护肝脏转录组与代谢组的时序秩序。该成果也给临床给药带来新启发，未来的精准治疗，或许不只是参照钟表上的几点几分，更需要结合器官自身由时钟‑mTOR 共同塑造的生理节律去匹配用药时机，以此提升疗效、降低不良反应。

当然目前整套结论依旧建立在小鼠动物模型之上，人体内是否复刻完全一致的调控逻辑，还需要后续人群队列进一步验证。但不可否认，这项研究揭开了昼夜节律调控此前被忽视的一环，帮助我们看懂现代生活作息错位带来的生理代价，也为节律紊乱相关代谢疾病开辟了靶向 mTOR 节律进行干预的新思路。

来源 | 生物谷

编辑 | VOX

参考文献：

Aishwarya Sahasrabudhe,Chanté R. Guy,Audrey Jacq, et al. mTOR signaling contributes to system-driven rhythmic gene expression in mouse liver, Science Advances (2026). DOI:10.1126/sciadv.aec0131.