延寿8.5倍！全球首例延寿基因疗法正式临床，背后团队竟是“草台班子”？

我们谈抗衰，讨论的是40岁能不能看起来像30岁，60岁还能不能保持年轻的身体状态。然而，对于这个世界上的一小部分人来说，衰老，是一场从出生就开始的倒计时。

6岁的Riaan Singh Digeorge从出生开始，身体就在提前进入衰老。他患有一种极其罕见的遗传病——科凯恩综合征。正常孩子还在长高、上学、奔跑，他的神经系统、听力、视力和身体机能，却已经一步步走向衰退。

此前，科凯恩综合征几乎没有真正有效的治疗办法。直到研究人员在小鼠实验中获得了一组数据：接受治疗后的小鼠生存期显著延长了8.5倍[1]。

今年4月，这项实验性基因疗法首次进入人体临床，Riaan成为全球第一位接受治疗的患者。

一场从出生就开始的衰老

科凯恩氏综合征（Cockayne Syndrome，简称CS）是一种典型的早衰症。

正常情况下，人体细胞会每天产生大量DNA损伤，我们的细胞能够通过修复机制及时处理这些损伤。维持基因组稳定。而CS患者携带的ERCC8基因发生突变后，这套修复机制无法正常运转，最终导致神经系统、感官功能以及多个组织器官提前退化。

图注：CS患者表现为大脑萎缩、视听功能下降、面部脂肪流失等类似衰老的变化，重症患者的预期寿命通常只有5至7年。

由于全球患者极少，潜在市场有限，药企很难从高昂的研发投入中获得足够回报，这类疾病也因此长期难以进入主流研发管线。到诊断书的那一刻，Riaan的父母面临着一个选择：要么看着孩子在几年内老去；要么自己想办法，为他造出一款药。

图注：Riaan和其母亲的合影

于是，一场由患者家庭发起的新药研发开始了...

延寿8.5倍？首次进入人体

2021年，这对原本毫无医药研发背景的父母，牵头成立了一个非营利组织“Riaan Research Initiative”，开始组建研究团队、筹集资金，并推动基因疗法的研发[2]。

最后，他们找到了马萨诸塞大学陈医学院的Miguel Sena-Esteves博士团队。

面对Riaan的困境，研究团队提出了一条思路——既然Riaan体内缺失的是负责DNA修复的CSA基因，那么就尝试把正常版本的基因重新送入他的神经细胞。

图注：科学顾问委员会

研究人员随后选用了腺相关病毒9型（AAV9）作为递送载体，它的特点是相对温和安全，而且具备较好的“嗜神经性”能够穿过血脑屏障，将外源基因送入中枢神经系统，帮助缺失的DNA修复机制重新运转。

图注：细胞培养中AAV-CBA-CSA的验证

为了验证这款疗法是否有效，研究人员首先在实验室建立了科凯恩综合征小鼠型。这些小鼠缺失CSA基因，出现了与患者类似的表现，包括神经系统退化、大脑萎缩，并且通常在出生后不久就夭折。

随后，研究团队将这款疗法注入早衰小鼠体内。进入脑细胞后，新的基因开始发挥作用，帮助细胞重新产生缺失的CSA蛋白，让原本失灵的DNA修复机制重新运转。

图注：科凯恩综合征的动物模型

实验数据显示，接受治疗的小鼠，其生存期相比于没有接受治疗的对照组，延长了8.5倍（850%）。组织切片分析也显示，人类的CSA蛋白在小鼠的大脑、心脏等关键器官中都实现了分布，有效遏制了器官的快速衰老退化。

图注：Kaplan-Meier生存曲线显示，AAV治疗组小鼠（n=21）的中位生存期较未治疗组小鼠（n=20）延长8.5倍[3]

而这也让Riaan的父母看到了希望。

一个草台班子，一场脑部手术

有了动物实验数据，真正困难的部分才正式开始。从实验室走向人体临床，中间还需要完成毒理学、安全性评价、GMP生产、监管审批等一系列环节，每一步都需要大量资金和专业团队支持。

在过去的几年里，Riaan的父母四处奔走，筹集了近400万美元的善款。拿着这笔钱，他们一步步拼接起了一个新药研发链条[4]。

他们出资雇佣业内知名的查尔斯河实验室来跑完必须的毒理学和安全性测试；为了保证打进孩子脑子里的药足够干净安全，他们又找来Andelyn Biosciences公司，专门生产临床GMP级别的病毒载体。

面对FDA繁杂的申报文件，他们甚至说服了一家国际律所，提供无偿的法律援助[5]。

一个由患者家庭驱动的“草台”研发班底，走完了大型药企通常需要花费数年甚至数十年才能走完的流程。最终，这款承载着“延寿8.5倍”希望的AAV9基因疗法，顺利拿到了FDA的IND（新药临床试验）批件。

在今年的4月21日，6岁的Riaan成为了世界上第一个接种这款药物的人类。虽然将自己的孩子作为首例临床试验对象，对任何父母来说都是极其艰难的决定，但面对不断衰退的病情，这也是他们能够争取到的最大机会。

据Riaan的父母在社交媒体上透露，手术第二天，Riaan便在儿科重症监护室（PICU）恢复了精神，坐在病床上和家人玩起了气球排球。目前，他的生命体征保持稳定[6]。

至于这段外源基因能否像在小鼠体内那样，顺利重启他大脑中的DNA修复机制，还需要更长期的随访数据来给出答案。

时光派点评

必须说清楚的是，Riaan接受的仍是一项实验性治疗。它不能被理解成普通人的抗衰新方案，也不能立刻外推到自然衰老。首例给药只是开始，真正的安全性和效果，还需要更长期的数据来回答。

但这件事依然重要。因为它让一个过去几乎只能“等待恶化”的早衰症，第一次有机会通过基因疗法，去干预其明确的遗传病因。