肺的癌前病灶里，先多起来的是踩刹车的免疫细胞

低剂量 CT 查出肺里有一处癌前病变，医生说先观察，很多人心里的疑问是：既然还不算癌，身体自己的免疫系统为什么不动手清掉它？

伦敦大学学院的团队在 Nature 给出的答案是，免疫系统早就到场了，只是先多起来的不是杀伤细胞，而是专管踩刹车的调节性 T 细胞。论文 2026 年 10 月 7 日在线发表，开放获取，用的是气道癌前病灶、外周血和小鼠三套材料。

高级别癌前病灶，离癌有多远

肺鳞癌不是一夜长出来的。支气管黏膜先出现鳞状化生，再到轻度、中度不典型增生，然后是重度不典型增生和原位癌。前面几级属于低级别，进展风险低；后两级是高级别病灶，按这篇论文引用的随访数据，2 到 3 年内有 50% 到 80% 会发展成浸润癌。

研究选这一段来做，正是因为这个比例。低级别病灶大部分会自己退回去，真正值得干预的是高级别病灶，而此时病人体内还没有可切除的肿瘤，常规治疗无从下手。

病灶里多出来的，只有管刹车的细胞

研究者给这些高级别病灶做了单细胞测序，把里面的 T 细胞分成十群，再和同一个人的正常肺组织比较。

结果很干净：显著增多的只有两群调节性 T 细胞，其中一群带 BATF 转录因子，FDR 为 0.014，另一群是中枢记忆样的调节性 T 细胞，FDR 为 0.018。CD4 辅助性 T 细胞和 CD8 杀伤性 T 细胞，没有一群在癌前病灶里增多。

调节性 T 细胞的本职工作是防止免疫系统误伤自身组织，相当于全身免疫反应的刹车。它多，意味着这块黏膜上的免疫反应被按住了。带 BATF 的一群抑制能力更强。它们表达的 FOXP3、CD25、CTLA-4、CCR8、OX40、GITR、4-1BB，正是实体瘤里抑制能力很强的一型调节性 T 细胞的标志。

把这套基因特征放回 122 份支气管活检的转录组数据去验证，高级别病灶比正常组织明显更高，P 值 0.0012。再整合外部数据（271 位患者、461 份样本），肺鳞癌和肺腺癌的癌前阶段同样成立。

下图来自原文 Fig. 1d，横轴向右表示在高级别病灶里更多，纵轴越高表示差异越可靠：右上角只有两群调节性 T 细胞，CD4 和 CD8 的效应细胞都挤在下方，差异没有统计学意义。

换句话说，免疫系统并非没有发现这块异常黏膜。它派来的是管收场的一方，不是动手的一方。

这些刹车细胞是从哪来的

一群细胞突然变多，无非两条路：原地分裂，或者从别处调过来。研究者做了 T 细胞受体测序，两条路都找到了证据。

病灶里的 BATF 阳性调节性 T 细胞有 28.9% 处在克隆扩增状态，也就是同一个受体序列反复出现，说明它们在当地被抗原刺激后分裂过。这些扩增的克隆，常常和病灶里的祖细胞样 CD4 T 细胞共用序列，提示本地还在源源不断地把普通 CD4 细胞转化成调节性 T 细胞。

同时，病灶里 17.6% 的 BATF 阳性调节性 T 细胞克隆，在外周血里也找得到。与血共享克隆的细胞保留着 LEF1、KLF2 这类再循环标记，像是刚从血里进来；没有共享的则是一套在组织里长期驻留的活化程序。

本地生成和血里补充同时存在，构成了一条跨组织的通路：血里来一部分，本地生成一部分，最后都堆在支气管周围的癌前病灶处。对后面的内容来说，重要的是第一条：既然血和病灶共用克隆，抽血就有可能看出肺里的动静。

抽血能不能提前看出来

研究者先做了横断面比较。CT 筛查发现的非小细胞肺癌患者 57 人，其中 90% 是 I 期，血里 CD39 阳性的效应性调节性 T 细胞比健康对照（29 人）高，P 值 0.0092，校正年龄等临床因素后 P 值 0.030。

换一组人再来一遍：77 例早期肺腺癌（84% 为 I 期）对比 67 位影像上没有任何结节的筛查参加者，校正后 P 值 7.10×10⁻⁵。

更有意思的是预后。在 89 位有随访资料的患者里（76 例 I 期），把肿瘤组织里的 BATF 调节性 T 细胞评分和血里 CD39 阳性效应性调节性 T 细胞比例分别按中位数切开，单看任一项，高的一组无病生存期都更短；两项同时高的人，风险比 3.91（95% CI 1.53 到 9.99，P 值 0.0044），校正临床和技术因素后仍有 2.99（95% CI 1.06 到 8.42，P 值 0.038）。

风险比 3.91 的含义是，在随访期内任一时刻，这组人复发或死亡的速度大约是对照组的 3.9 倍。置信区间下限 1.53 高于 1，说明方向可信；上限接近 10，说明样本量还不足以把效应钉死在某个数值上。

纵向数据更能说明提前量。有一批人在 CT 随访期间逐步进展到肺鳞癌，血样每 3 到 12 个月留一次。从入组到确诊，效应性调节性 T 细胞的克隆频率持续上升，P 值 4.45×10⁻⁶；初始样调节性 T 细胞只有小幅上升（P 值 0.002），中枢记忆样调节性 T 细胞完全没动（P 值 0.829）。

三群细胞里只有一群在变，这一点比单看一个升高的数字更有说服力，如果是抽血方式、炎症或者年龄造成的漂移，三群应该一起动。

把刹车松开，能不能挡住癌

关联再强也只是关联。研究者转到小鼠，用化学致癌剂 NTCU 诱导肺鳞癌，复现了同一套变化：血、气道和引流淋巴结里的效应性调节性 T 细胞同步增加，支气管周围长出一团团以调节性 T 细胞为主的不成熟三级淋巴结构。

然后是干预。从第 15 周癌前病变刚出现时开始，给小鼠用 PI3Kδ 抑制剂 PI-3065，一直用到第 24 周。PI3Kδ 这个亚型主要在白细胞里表达，抑制它会优先影响调节性 T 细胞的迁移和存活，而不是普遍压住杀伤细胞。

结果是肿瘤发生率从 83% 降到 42%（每组 12 只，P 值 0.045）；长出来的肿瘤也更小，体积最大的 30% 完全消失（P 值 0.022）。作为对照，抑制广泛表达的 PI3Kα 的药物 BYL719 没有任何效果，说明有效的是针对免疫细胞的 PI3Kδ 这一个亚型，笼统抑制 PI3K 并没有用。

同一批小鼠里，瘤内调节性 T 细胞减少（P 值 0.043），瘤周 CD8 T 细胞增多（P 值 0.0033），支气管周围的淋巴结构被打散（P 值 0.04），结构里的 1 型经典树突状细胞反而变多，而树突状细胞正是负责把肿瘤抗原递给杀伤细胞的一环。

有一个细节不能略过：整条气道的癌前病变总量并没有减少。也就是说，这种干预挡住的是其中一部分向浸润癌的转化，癌前病灶本身仍然留在气道里。论文用的 interception（拦截）一词，比治疗更贴近它的实际作用。

哪些还没有证明

第一，干预实验是在小鼠身上做的，用的是实验用化合物。同类的 PI3Kδ 抑制剂在人身上已经有药，经美国 FDA 批准用于某些 B 细胞肿瘤，长期使用会带来结肠炎、肝酶升高、感染风险增加等不良反应。给一个还没得癌的人长期用药压制免疫刹车，风险收益完全是另一笔账，论文作者自己也把它列为下一代药物和间歇给药方案要解决的问题。

第二，人身上的证据全是观察性的。血里效应性调节性 T 细胞升高与进展相关，不等于它导致了进展，也可能只是肿瘤活动的一个影子。要证明它能用来决定谁该提前干预，需要前瞻性验证。

第三，对照组的选择会抬高差异。无结节的筛查参加者是一群影像完全干净的人，作者在局限性里写明，这样的对照可能偏健康，会让组间差距看着比真实情况更大。

第四，这套结论建立在吸烟相关的肺鳞癌和早期肺腺癌上，样本量从几十到几百不等，不能直接套到其他器官的癌前病变。

对现在的人意味着什么

短期内，这项研究改变不了任何人的处理方案。查出肺结节或者癌前病灶，该做的仍然是按医嘱复查、按风险分层决定是否活检或手术，没有哪项血液检查可以替代随访 CT。

真正有价值的是它改了一个思路。过去谈癌症免疫，基本都发生在肿瘤已经成形之后；这篇论文把时间轴往前推到了还没有浸润的阶段，并且指出，这个阶段的免疫系统已经先一步被按住了。防微杜渐如果有一天能落到肺癌预防上，要拦的大概是这套提前压住免疫反应的机制。

对普通人更实在的一条仍然是老办法：戒烟，以及符合条件时参加低剂量 CT 筛查。癌前病灶能被发现，才谈得上后面所有的拦截。

参考来源

① Gamble S, Whiteman ZE, Peinador-Marín C, et al. A preinvasive regulatory T cell axis for lung cancer interception. Nature 2026 (online ahead of print)

AI 辅助整理，作者审核；内容仅供参考，具体诊疗请遵医嘱。