上海
近日，南昌大学/广州实验室陈晔光/王亚龙团队在Can cer Research 发表了题为 A Paired Tumor Organoid-Stroma Biobank Reveals PLAU⁺ Fibroblasts as Drivers of Chemoresistance in Lung Adenocarcinoma 的研究论文。该研究建立了32例肺腺癌患者来源的肿瘤类器官与成纤维细胞配对生物库，揭示了肿瘤细胞与PLAU+ 肿瘤相关成纤维细胞（PLAU⁺ CAFs）互作驱动肺腺癌化疗耐药的CXCL5-Calmegin轴调控机制，为理解肺腺癌治疗反应差异和探索联合干预策略提供了理论依据。
肺腺癌是最常见的肺癌类型之一，化疗是其重要治疗手段。然而，不同患者对化疗的反应差异显著。除肿瘤细胞自身遗传因素外，肿瘤微环境在耐药形成中的作用仍有待深入研究。作为肿瘤间质中的关键细胞群，肿瘤相关成纤维细胞如何影响肺腺癌细胞的药物敏感性，是理解化疗治疗失败和肿瘤复发的关键。
针对这一问题，研究团队基于治疗前肺腺癌患者样本，建立了肿瘤类器官和配对肿瘤相关成纤维细胞生物库。该体系能够较好保留患者肿瘤的组织学和分子特征，并支持在体外重建肿瘤细胞与自体或异源成纤维细胞之间的相互作用。通过多药物反应检测、单细胞转录组测序、bulk RNA-seq和组织学验证等多层次分析，研究发现部分肿瘤相关成纤维细胞能够显著增强肺腺癌类器官对多种化疗药物的耐受性。
进一步研究显示，和肿瘤类器官共培养后促进耐药表型的肿瘤相关成纤维细胞表达 PLAU（plasminogen activator urokinase）。与敏感模型相比，耐药表型的肿瘤类器官更容易诱导成纤维细胞向 PLAU⁺ CAFs 状态转变；功能实验证实，PLAU⁺ CAFs 可促进肺腺癌类器官产生化疗耐药，而 PLAU⁻ CAFs则无此功能。这些结果提示 PLAU⁺ CAFs 是肿瘤微环境中驱动化疗耐药的重要功能性细胞亚群。
机制层面，研究发现 PLAU⁺ CAFs 可分泌多种趋化因子，其中中和CXCL5 信号能够削弱肿瘤相关成纤维细胞诱导的耐药表型。进一步研究表明，CXCL5 可诱导肿瘤细胞中内质网相关分子 Calmegin（CLGN）表达上调；敲低CLGN可显著逆转 PLAU⁺ CAFs 诱导的紫杉醇和卡铂耐药，提示CLGN是PLAU⁺ CAFs介导化疗耐药的关键下游效应分子。上述结果共同表明，“PLAU⁺ CAFs-CXCL5-CLGN” 轴在肺腺癌化疗耐药中发挥重要作用。
最后，研究团队通过分析两个临床队列样本，发现PLAU⁺ CAFs 和 CLGN 阳性肿瘤细胞在化疗耐药相关组织中更为富集，提示该化疗耐药机制具有潜在的临床相关性。总体而言，本研究通过建立患者来源的肿瘤类器官与配对成纤维细胞共培养体系，在体外模拟肿瘤微环境的基础上，揭示了 PLAU⁺ CAFs 作为促耐药基质细胞亚群的功能，并确立了 CXCL5-CLGN 轴是肿瘤–微环境互作介导化疗耐药的重要分子通路。
综上，该研究加深了对肺腺癌化疗耐药微环境的理解，并提示可通过靶向特定肿瘤相关成纤维细胞、阻断趋化因子信号或调控 CLGN 相关通路，改善肺腺癌患者的化疗反应。患者来源类器官-间质细胞共培养体系也有望成为评估个体化治疗反应和筛选联合药物干预策略的重要平台。
南昌大学/广州实验室陈晔光教授，南昌大学王亚龙研究员为本文的共同通讯作者；中国科学院广州生物医药与健康研究院/广州实验室联合培养博士生李思奇、张泽，佛山南海区人民医院吕权坤医生为本文共同第一作者；广州医科大学附属第一医院对本研究亦有重要贡献。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-26-1323
制版人：十一
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