辉瑞与Orna Therapeutics都在布局：双抗×LNP，会成为下一代主动靶向递送的新范式吗？

当前正处于细胞与基因治疗从体外走向体内的关键阶段，而如何将核酸药物精准递送至目标细胞，是制约这一过程的核心挑战。尽管脂质纳米颗粒（LNP）已在多种核酸药物及疫苗的开发和应用上取得了显著进展，但LNP的非肝靶向递送始终是耸立在体内CGT疗法面前的一座大山，亟需进行突破。

当前主流靶向递送技术路线及痛点

目前行业内采用的肝外靶向LNP，大致可以归为两类主流技术路线：

▌路线一：被动靶向——基于脂质/配方筛选获得

这条路线一般通过调整可电离脂质结构、脂质比例、电荷、PEG、第五组分（如SORT lipid）等方式，改变LNP的理化性质和体内蛋白冠的形成，使其偏向特定器官/组织。

其优势是结构相对简单、CMC接近传统LNP、易于规模化，可通过大规模脂质筛选快速寻找肺、脾等组织的趋性。

但最大的问题在于其靶向递送精度通常停留在器官/组织层面，无法真正实现对目标细胞的靶向递送；并且其体内组织趋向性主要依赖蛋白冠和体内生理环境，在“小鼠 → NHP → 人体”的转化过程中面临极大不确定性。

目前这类技术路线成熟度较高，代表性企业如 Recode 。

▌路线二：主动靶向——基于化学偶联的靶向分子修饰

这一技术路线主要通过化学偶联/定点偶联方式将抗体、Fab、scFv、VHH等靶向分子共价连接到LNP表面，利用靶向分子实现对特性组织/器官/细胞的靶向递送。

其优势是靶向机制直观、靶点依赖性强，能够获得较高的细胞选择性，且在 “ 小鼠 → NHP → 人体 ” 的转化风险较低，是目前 LNP 主动靶向递送的主流策略，也是当前最多公司使用的靶向递送方式，代表性公司如 Capstan 。

但共价偶联路线通常需要先在LNP颗粒表面引入maleimide、NHS、azide等反应基团，再对抗体进行化学修饰和偶联，并进一步去除未结合抗体及反应试剂等游离组分，其主要局限在于需要开发专属的偶联工艺与质控流程，开发周期长、放大生产难度高，且靶向分子与LNP强绑定在一起，平台拓展性较差，换一个靶向分子往往意味着工艺需要重新进行优化调整。Kon和Chen等人在2023年和2025年分别在Nature Reviews Clinical Oncology和Nature Nanotechnology上发表过两篇文章，分别从工艺和功能层面总结或验证了基于化学偶联方式的抗体-LNP的潜在局限：

• 工艺步骤多、纯化和质控复杂；

• 随机偶联难以精确控制抗体的连接位点、表面取向和配体密度：部分抗体可能以Fab朝向颗粒表面的非理想构象存在，甚至因化学修饰影响结合活性，最终造成“抗体虽然接上去了，但真正有效参与靶点识别的比例有限”；

• 更换靶向抗体需要重新调整工艺；

为了进一步拓展体内CGT的临床应用方向，LNP需要从“器官趋向”进一步走向“细胞特异性递送”，其中靶向分子表面修饰是最直接的策略之一。目前基于靶向分子表面修饰的LNP主动靶向递送已在临床上获得验证，但靶向分子表面修饰并不意味着一定需要依赖化学偶联。化学偶联解决了靶向分子与LNP的连接问题，但也带来了新的工程和工艺负担。因此，一个更具平台化意义的问题随之出现：能否把“靶向模块”和“递送模块”拆开，在保证高效递送的同时，形成灵活性更强、工艺更简单的模块化平台？最近辉瑞以及Orna分别通过文章发表和专利公开给出了他们的答案：

更具平台化特性的迭代主动靶向递送技术——双抗 × LNP

2026年7月，辉瑞在Molecular Pharmaceutics上在线发表论文，提出了一种名为Targeted bispecific Antibody-Lipid Nanoparticle（TbsAb-LNP）的平台：通过一个双特异性抗体同时完成“锚定LNP”和“识别目标细胞”两项功能，双抗一段结合LNP表面的PEG，另一端结合目标细胞表面靶点（如CD3、TfR1等），双抗与LNP只需经过简单混合即可形成靶向复合物，无需经过复杂的化学偶联工艺，即可实现对目标细胞的精准靶向递送。

随后，环状RNA的头部企业Orna Therapeutics相关靶向LNP专利（WO2026183563A2）在2026年9月公开，其核心思路同样指向"用双特异性靶向分子桥接LNP与靶细胞"，实现非共价主动靶向。

两项公开信息指向统一趋势：主动靶向LNP的技术路线，除了"把抗体共价偶联到脂质体表面"这一主流思路外，"用双特异性抗体非共价桥接LNP与目标细胞"这一模块化架构或许具有更高应用价值。

双抗非共价修饰LNP设计及靶向递送效果

▌以Pfizer的TbsAb-LNP平台为例

Pfizer构建了能同时结合LNP表面PEG脂质以及目标细胞表面靶点的双特异性抗体，该双抗通过与LNP的简单物理混合，即可形成具有主动靶向特性的TbsAb-LNP复合物，避免了化学偶联的复杂工艺步骤。同时只需要更换双抗靶向端抗体，即可快速靶向到不同目标细胞，减少重复开发整套偶联工艺的负担，平台拓展性极强。

文章分别构建了针对CD3和TfR1的两种TbsAb用于验证该技术的有效性和可拓展性，体外结果显示：
1）抗CD3 × 抗PEG TbsAb-LNP在CD3阳性细胞中观察到了显著的剂量依赖性mRNA靶向递送；CD3高表达细胞的EGFP阳性率接近100%；而在CD3阴性细胞中则无显著递送表达。

2）抗mTfR1 × 抗PEG TbsAb-LNP，同样在具有不同mTfR1表达水平的细胞系中均观察到显著的剂量依赖性靶向递送及目标mRNA表达，mTfR1高表达细胞的EGFP阳性率接近100%；而在mTfR1低或不表达细胞中则递送显著降低。

▌以Orna Therapeutics / ReNAgade Therapeutics的专利技术为例：

Orna Therapeutics与ReNAgade Therapeutics在专利WO2026183563A2中采用类似的思路，但提出了一套更广义的multi-specific targeting moiety × LNP主动靶向架构：同样采用一端结合LNP另一端结合目标细胞的双抗，但LNP端不局限在靶向PEG脂质，还可以靶向辅助脂质、胆固醇、可电离脂质等不同组分，并且进一步将这一策略与非肝趋向的LNP结合，目标是同时实现“降低肝脏偏向 + 重新定向特定细胞”。

专利中提出了多种目标细胞端靶点双抗，包括CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD19、CD117、TfR1等以及scFv、VHH等不同binder形式，但主要以抗PEG × 抗CD5双抗作为主要验证对象，其在体内外验证中均能实现对目标细胞的高效主动靶向递送。

抗PEG×抗CD5双抗能够显著增强LNP对T细胞的功能性mRNA递送，并呈现明确的剂量依赖性。在活化T细胞中，加入双抗后mCitrine阳性率最高可达到约80%；在未活化T细胞中也可达到约30%左右，而仅使用LNP或抗PEG对照时表达基本接近背景水平。不同双抗构型之间存在一定效率差异，说明靶向臂的连接位置和分子构型同样会影响最终递送效果。

几种方式的对比

相较于传统的抗体‑LNP共价偶联方案，以双抗非共价修饰LNP最大的差异化优势在于：可通过简单混合完成靶向复合物的组装，规避了复杂的化学修饰工艺，组装方式简便灵活，双抗配比可调可控；并且可通过灵活切换双抗靶向端binder，快速靶向到不同目标细胞，具备很高的工业化转化价值。

产业地图：都有谁在布局？

从目前公开信息来看，目前主流的肝外靶向递送策略仍然是基于脂质筛选的器官偏向性递送，以及通过抗体化学偶联实现的主动靶向，真正采用“双抗非共价修饰LNP”这一核心思路的企业仍然不多，且整体处于较早期阶段。

但自2023年以来，该路线相关专利和论文公开明显增多，参与者也从高校/研究机构扩展至核酸药物公司和大型药企。这说明“双抗×LNP”正在从一个相对小众的技术概念，逐渐演变为一个值得产业界持续关注的主动靶向LNP方向。

抗PEG双抗非共价修饰LNP技术发展时间线（PS：非完整统计，部分先对LNP进行锚定组件加入再进行双抗修饰的方式不统计在内）

从上述条技术发展时间线上，可以看到几个明显趋势：

• 参与者正在从学术界快速向产业界拓展：

早期主要是科研机构和Biotech在验证技术可行性，到2026年Pfizer等大药企以及Orna等领域头部企业也开始加入布局，对于一个尚处于早期阶段的新技术而言，这种参与主体的变化往往比单篇论文的数据更值得关注，或许预示着该技术短期内可能会迎来产业化的爆发。

• 技术设计正在快速趋同：

无论是昆士兰大学、中国国家医药工业研究院等高校/科研机构，还是Mote、Pfizer、Orna等药企，其公开的核心设计思路基本保持一致，都是采用抗PEG抗体作为LNP端结合binder，以此开发双特异性抗体，实现LNP与目标细胞的高效、灵活链接；但需注意的是，从公开信息看，Mote Therapeutics具有该思路较早的优先权日（2023年10月24日），后进企业若要布局该技术，需要考虑采取相关规避或合作措施。

从“专利布局”到“大药企验证”，该技术路线正在逐步成形。目前布局企业数量不多并不意味着该路线缺乏价值。恰恰相反，公开玩家仍少，但过去两三年已经出现连续的专利、论文和大药企验证，说明该技术正处于一个非常典型的早期产业化窗口期。

双抗非共价修饰LNP最终能否成为主动靶向递送的主流技术，还取决于非共价结合稳定性、binder密度控制、监管态度等问题，但至少从技术发展轨迹来看，这一技术路线的临床验证以及产业化已经越来越近。

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