上海
10月18日，沈阳药科大学/华中科技大学同济医学院附属协和医院/南京中医药大学附属南京中医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Tubocapsenolide A Overcomes Oxaliplatin Resistance in Colorectal Cancer by Targeting PLK1 to Impair CEP55–ESCRT-Associated Vesicular Damage Clearance”，本研究中，研究人员鉴定出一种从异形辣椒（Tubocapsicum anomalum）中分离的天然木脂素——Tubocapsenolide A（TA），其是一种具有前景的抗肿瘤药物，可抑制结直肠癌（CRC）生长，并使对奥沙利铂（L-OHP）耐药的CRC细胞重新敏感于L-OHP。通过基于PROTAC的靶点解析策略，研究人员发现PLK1是TA的直接分子靶标。在L-OHP耐药性CRC中，PLK1表达升高，并与患者对L-OHP的敏感性降低相关。总体而言，本研究发现了一种此前未被重视的PLK1–CEP55–ESCRT轴在奥沙利铂耐药过程中清除囊泡相关损伤中的作用，并支持该轴作为潜在的治疗靶点。TA是一种有望克服结直肠癌奥沙利铂耐药性的先导化合物。
结直肠癌奥沙利铂耐药的分子机制研究进展与干预策略展望
01
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，每年导致约90万人死亡。化疗是治疗结直肠癌不可或缺且至关重要的策略。奥沙利铂（L-OHP）是一种第三代铂类抗肿瘤药物，主要用于晚期结直肠癌的一线治疗，以及原发肿瘤完全切除后的辅助治疗。尽管其初始临床疗效显著，但约50%的II/III期结直肠癌患者在治疗过程中会逐渐产生对奥沙利铂的获得性耐药，这已成为临床上的重大挑战。因此，阐明奥沙利铂耐药背后的复杂分子机制，并寻找新的、有效的治疗策略以克服这一难题，显得尤为重要。
TA与L-OHP协同作用克服结直肠癌化疗耐药性
02
既往研究表明，PLK1抑制剂在临床和临床前研究中均显示出逆转铂类耐药的潜力，不仅能与L-OHP产生协同抗肿瘤作用，还能改善铂类耐药性卵巢癌及头颈部鳞状细胞癌患者的无进展生存期和客观缓解率。随后研究人员评估了TA在HCT116-OR细胞中的抗增殖活性。结果显示，TA表现出显著的细胞毒性，其IC50值为1.251 µM，并且在无明显毒性的剂量下与L-OHP具有显著的协同效应。TA显著恢复了HCT-8-OR细胞对L-OHP的敏感性。PLK1的敲低部分减弱了TA/L-OHP联合治疗的细胞毒性，而PLK1的再表达则恢复了HCT116-OR和HCT-8-OR细胞对联合治疗的敏感性，进一步支持了PLK1在TA介导的化疗增敏作用中的参与。在体内实验中，高剂量TA（10 mg/kg）单药治疗以及低剂量TA（1 mg/kg）与L-OHP（10 mg/kg）的联合治疗均在HCT116-OR异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤效果，且未引起明显的体重下降。在本研究采用的HCT116-OR异种移植模型治疗条件下，TA + L-OHP联合组的肿瘤生长抑制效果优于FOLFOX对照组。免疫组化分析显示，与其它组相比，高剂量TA及L-OHP + TA联合治疗显著降低了肿瘤组织中的Ki67增殖指数。这些发现共同表明，TA与L-OHP之间存在协同作用，并提示抑制PLK1可能是一种使对L-OHP耐药的结直肠癌重新对化疗敏感的潜在策略。
PLK1驱动结直肠癌对L-OHP的耐药性，而TA则与L-OHP协同作用以克服耐药性
结论
03
总之，本研究表明，PLK1–CEP55–ESCRT轴在囊泡相关损伤清除中发挥着此前未被认识的作用，这可能导致结直肠癌对L-OHP产生耐药性。TA通过干扰这一损伤清除过程，靶向PLK1并使L-OHP耐药的结直肠癌细胞对L-OHP产生敏感性。这些发现为结直肠癌细胞对铂类诱导应激的适应性反应提供了新的见解，并支持进一步研究PLK1–CEP55–ESCRT轴和TA作为克服L-OHP耐药性的潜在策略。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78310
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