上海
单克隆抗体已成为肿瘤免疫治疗的重要手段，但其应用仍面临患者响应差异、免疫相关不良反应以及生产成本和工艺复杂等挑战。抗体招募分子（antibody-recruiting molecules，ARMs）为此提供了另一种思路：通过连接肿瘤细胞与机体内的抗体，引导免疫效应机制识别并清除肿瘤细胞。然而，传统抗体招募分子通常依赖单价结合，半抗原与抗体之间较弱的相互作用限制了抗体招募效率。如何在保持靶细胞选择性的同时，实现高密度、多价的半抗原呈递，是提升这类分子抗肿瘤活性的关键问题。
近日，湖南大学史俊峰、袁丹团队联合湖南大学附属医院（湘潭市中心医院）武侠研究员，在Advanced Science发表题为 Receptor-Triggered Peptide Self-Assembly Enables Multivalent Recruitment of Endogenous Antibodies for Cancer Immunotherapy 的研究论文。该研究将表皮生长因子受体（EGFR）靶向多肽GE11、二硝基苯（DNP）半抗原与短肽自组装模块整合，利用受体触发的细胞膜原位自组装，将单价抗体招募分子转化为多价超分子平台，增强抗体招募及补体依赖的肿瘤细胞杀伤，为抗体招募分子的设计提供了新的研究思路。
研究团队首先设计并合成了一系列多肽－半抗原偶联物 P1–P4。其中，GE11识别肿瘤细胞表面的EGFR，DNP提供抗DNP抗体的结合位点，二苯丙氨酸二肽（FF）则作为自组装模块，促进分子通过非共价相互作用形成有序结构。研究同时引入不同长度的聚乙二醇（PEG）连接臂，以调节分子的亲水性、柔性及半抗原的空间可及性，并将缺少FF模块的P4作为不具备自组装能力的对照。在EGFR高表达的HeLa细胞中，含PEG₆连接臂的P3表现出最强的抗体招募能力。结合EGFR后，P3可在肿瘤细胞表面形成纤维网络，实现高密度、多价的DNP展示，从而显著增强抗DNP抗体的招募，且该过程具有EGFR依赖性。
在建立抗体招募与细胞选择性的基础上，研究团队进一步考察了其能否转化为免疫杀伤作用。在加入抗DNP抗体和兔补体的体外实验体系中，P3对 HeLa、MDA-MB-231和A549细胞诱导的补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）达到 20.4%–39.2%，而 NHDF细胞的裂解比例仅为0.5%。同时，P3单独处理在所测试条件下未表现出明显的直接细胞毒性，支持其通过抗体招募及补体效应实现选择性杀伤。动物实验进一步验证了这一策略的抗肿瘤潜力。在补充抗DNP血清的HeLa移植瘤小鼠模型中，P3的肿瘤生长抑制率达到79.1%，明显高于缺少自组装模块的对照分子P4，且未观察到明显系统毒性。
该研究建立了“受体识别—膜表面原位自组装—多价半抗原呈递—抗体招募—补体介导杀伤”的功能链条，将超分子自组装引入抗体招募分子的设计。其意义在于，通过靶细胞表面的动态组装，把单价分子的结合能力转化为多价平台的协同作用，为兼顾抗体招募效率与细胞选择性提供了新的化学设计路径。作者同时指出，P3在缺少EGFR时仍存在一定聚集倾向，后续需要进一步优化分子亲水性和组装行为。该模块化设计也为更换靶向配体或半抗原、拓展至其他抗体招募体系提供了研究基础。
湖南大学史俊峰教授、袁丹副教授和湖南大学附属医院（湘潭市中心医院）武侠研究员为该论文的共同通讯作者。湖南大学博士研究生王毅辉为本文的第一作者。
原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.78074
制版人：十一
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