湖北
蛋白质结构预测取得了显著进展，但预测出合理的结构，不等于设计出具有真实功能的蛋白质。
对于酶而言，催化活性往往取决于少数关键原子的精确排列、氨基酸残基的空间位置，以及金属离子与底物之间的相互作用。
那么，AI 能否直接围绕这些功能要求，设计出全新的蛋白质？
2026 年 10 月 15 日，发表在Science上的研究Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3，展示了这一方向的新进展。
研究团队开发了 RFdiffusion3（RFD3），尝试从原子尺度设计具有特定功能位点的生物分子，并通过酶设计实验验证了该方法的潜力。
一、RFdiffusion3 的核心突破是什么？
All-atom protein design with RFdiffusion3
传统蛋白质设计方法已经能够生成合理的蛋白质骨架，但复杂功能位点的设计仍然具有挑战性。即使整体结构正确，关键原子的排列不合适，也可能导致蛋白质无法发挥预期功能。
RFD3 的重要变化，是将设计推进到全原子尺度。
与主要围绕蛋白质骨架进行设计的早期方法相比，RFD3 显式建模蛋白质主链和侧链原子，并能够考虑配体、核酸等其他生物分子。
研究人员可以指定关键原子的空间位置及功能位点约束，再由模型生成能够容纳这些结构的蛋白质骨架。
这意味着，设计过程可以从“构建一个合理的蛋白质结构”，进一步走向“围绕特定功能需求构建蛋白质”。
Performance of RFdiffusion3 on in silico benchmarks
二、研究团队设计出了什么？
论文重点展示了两类从头设计的酶。
1. 具有复杂金属配位位点的磷酸三酯酶
研究团队设计了具有复杂催化中心的磷酸三酯酶，其活性位点包含氨甲酰化赖氨酸，并涉及两个金属离子的协同配位。
这一结果表明，RFD3 能够尝试构建不仅在整体结构上合理，而且包含复杂原子级功能关系的催化位点。
2. 靶向转甲状腺素蛋白的锌蛋白酶
团队还设计了针对转甲状腺素蛋白（TTR）的锌蛋白酶。TTR 是与淀粉样相关疾病研究密切相关的蛋白质。
这项研究展示了利用 AI 探索具有特定蛋白质底物目标的催化分子的潜力，也为疾病相关蛋白质的调控研究提供了新的思路。
论文报告了这两类设计的实验活性结果。需要注意的是，获得具有活性的设计并不意味着所有候选蛋白质都成功，也不代表它们已经达到实际应用或临床开发要求。
三、AI 设计的蛋白质，还需要实验验证吗？
需要。AI 生成结构只是设计过程的一部分，真实功能仍然必须通过实验确认。
一个蛋白质即使具有合理的结构，也可能面临表达量低、可溶性差、稳定性不足或催化效率不理想等问题。
因此，从计算设计到实际应用，仍然需要经过蛋白质表达、纯化、结构分析和功能验证等环节。
RFD3 的价值，在于提高了探索复杂功能蛋白质的设计能力，而不是消除了实验验证的必要性。
四、这项研究对蛋白质工程意味着什么？
RFdiffusion3 展示了 AI 蛋白质设计的重要发展方向：从预测或生成合理结构，进一步走向以具体功能为目标的设计。
这一方向有望为人工酶设计、蛋白质工程和生物分子识别提供更多可能性。
对于抗体研究而言，全原子建模与功能约束的思路也具有参考意义，但这篇论文的主要成果集中在生物分子设计和酶设计，不能直接等同于抗体亲和力优化或抗体药物开发取得突破。
真正值得关注的，不是 AI 能生成多少种蛋白质结构，而是它能否持续设计出具有预期功能、并经过实验验证的蛋白质。
随着生成式模型不断发展，AI 与实验科学的结合，可能成为未来蛋白质工程的重要推动力。
参考文献
Atomic functional site scaffolding in biopolymers with RFdiffusion3. Science, published online October 15, 2026. DOI: 10.1126/science.aeh2982.
https://doi.org/10.1126/science.aeh2982
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