心血管药学专栏 | 程姝娟教授 ：看指标，更要看结局——药师如何看待ASCVD治疗靶点的临床价值？

编者按

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是我国居民首位死因，而降脂治疗是ASCVD防治的核心策略。长期以来，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）稳居降脂治疗的“C位”。然而，随着新靶点不断涌现——脂蛋白（a）(Lp（a）)、甘油三酯（TG）通路、残余炎症等——降脂治疗的版图似乎正在被重新绘制。

近期，Lp(a)HORIZON Ⅲ期研究初步结果显示，在已确诊心血管疾病且脂蛋白（a）升高的患者中，虽然实现了脂蛋白（a）的大幅降低，但总体人群主要心血管终点未显著改善。这一结果再次引发思考：在众多潜在靶点中，为什么LDL-C仍然稳居降脂治疗的核心地位？临床药师又该如何在“看指标”与“看结局”之间做出专业判断？心内科临床专家首都医科大学附属北京安贞医院程姝娟教授从降脂治疗目标出发，系统梳理LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）及其他潜在靶点的证据现状，并提出药师实践建议。

一、目前主要降脂治疗目标

1.LDL-C: ASCVD 风险干预的首要靶点

LDL-C参与动脉粥样硬化的形成。LDL是胆固醇运送到动脉壁形成动脉粥样硬化的关键致病性脂蛋白。当LDL-C含量过高，远超出机体利用胆固醇的范围，循环中的LDL颗粒进入动脉内膜下滞留，后在受损的血管内膜下沉积和聚集，再发生氧化修饰，并进一步诱导炎症细胞聚集，激活机体免疫炎症反应，最终可能发展为成熟斑块，如不加以干预，可能引起严重的急性冠脉综合征和脑卒中等急性临床事件的发生 [1]。

LDL-C有ASCVD相关的遗传学证据。大规模孟德尔随机化研究发现，导致LDL-C终生升高的基因变异与ASCVD风险显著增加相关，而使LDL-C终生维持较低水平的基因变异则与风险降低相关。且LDL-C遗传性变化幅度越大，ASCVD风险变化越明显，提示长期累积LDL暴露是推动ASCVD发生发展的因果性因素[2]。

LDL-C具有明确的累积暴露效应。大量研究证实， LDL-C水平越高、暴露时间越长，动脉粥样硬化斑块负荷通常越重。队列研究的荟萃分析提供了连贯且一致的证据，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件降低20%～23%，表明血浆LDL-C浓度与ASCVD事件发生风险的剂量依赖性增加呈强烈且线性相关 [3]。因此，需要尽早及持续将LDL-C控制在目标水平，以减少胆固醇暴露，延缓ASCVD进展。国内外血脂管理指南均强调根据风险设定LDL-C目标及降幅，通过更早干预以减少终生ASCVD胆固醇暴露[4，5]。2023年中国血脂管理指南推荐：低危人群LDL-C<3.4 mmol/L；中、高危人群LDL-C<2.6 mmol/L；极高危人群LDL-C<1.8 mmol/L且较基线降低幅度>50%；超高危人群LDL-C<1.4 mmol/L且较基线降低幅度>50%[4]。

LDL-C通路的治疗干预具有心血管结局证据的一致性。不同作用机制的药物通过干预LDL-C通路，共同验证了一致的临床获益：

●他汀类药物：能够抑制胆固醇合成限速酶，减少胆固醇合成，同时上调细胞表面LDLR，加速血清LDL分解代谢。因此，他汀类药物能显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C和ApoB水平，也能轻度降低血清TG水平和升高HDL-C水平。他汀类药物是降脂治疗的基石，拥有充分的随机对照研究证据和长期安全性数据。最新荟萃分析发现他汀类药物治疗可降低全因死亡9%、心肌梗死29%、脑卒中14%[6]。

●胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布、海博麦布）：在肠道刷状缘水平通过与尼曼-匹克C1样蛋白1（NPC1L1）相互作用，从而抑制饮食和胆汁胆固醇在肠道的吸收，而不影响脂溶性营养素的吸收。研究证实依折麦布与他汀类药物联合时，相较于安慰剂，LDL-C水平可进一步降低25%[5]。一项韩国全国健康保险数据库的真实世界研究显示，与高强度他汀单药相比，中等强度他汀联合依折麦布可显著降低主要不良心血管事件风险（HR 0.85，95%CI 0.78–0.92）[7]。

●前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂：PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与LDLR结合并使其降解，从而减少LDLR对血清LDL-C的清除。通过抑制PCSK9，可阻止LDLR降解，促进LDL-C的清除。研究证实依洛尤单抗和阿利西尤单抗可降低平均LDL-C水平达50%～70%[1]。FOURIER及ODYSSEY 结果提示，PCSK9 单抗与安慰剂相比，MACE 复合终点的相对风险下降15%[8，9]

LDL-C的疗效监测路径明确。临床上，首次服用降脂药物者，应在用药4～6周内复查血脂、肝酶和肌酸激酶（CK）。如LDL-C能达到目标值，且无药物不良反应，逐步改为每3～6个月复查1次。如治疗1～3个月后血脂仍未达到目标值，需及时调整降脂药物剂量或种类或联合应用不同作用机制的降脂药物。每当调整降脂药物种类或剂量时，都应在治疗4～6周内复查[1]。这一标准化的监测路径使LDL-C成为目前最成熟、最可操作的疗效监测指标。相比之下，脂蛋白（a）、炎症标志物等新兴靶点的监测频率和干预阈值尚缺乏统一的临床规范。

2023年中国血脂管理指南明确推荐LDL-C作为ASCVD风险干预的首要靶点（ⅠA类推荐）[1]。对于ASCVD患者，首先应评估LDL-C是否达到与风险相匹配的目标，这是降脂治疗决策的第一步。

2. 非HDL-C：次要干预靶点

非HDL-C是指血液中除高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以外其他脂蛋白所含胆固醇的总和，包括极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、LDL和脂蛋白（a）中的胆固醇[1]。非HDL-C代表了含有ApoB脂蛋白颗粒中胆固醇的总量，计算公式为：非HDL-C=总胆固醇（TC）—HDL-C。

国际上部分血脂指南建议将非HDL-C作为ASCVD一级预防和二级预防的首要目标。有研究证实，不论是否接受他汀类药物治疗，非HDL-C较LDL-C能更好地预测ASCVD风险。非HDL-C适合作为TG轻或中度升高、糖尿病、代谢综合征、肥胖和极低LDL-C等特殊人群的降脂目标。

二、除上述降脂治疗指标，还有哪些潜在治疗靶点？

其他干预及管理指标还包括 ApoB、TG、HDL-C 脂蛋白等。但并非所有指标都有干预获益。例如，尽管低 HDL-C 与 ASCVD 风险升高相关，但干预升高 HDL-C 并未转化为明确的心血管结局获益。

因此，如何区分哪些指标仅是风险标志物，哪些能够通过干预真正改善临床结局并成为治疗靶点，成为当前降脂领域的重要课题之一。

1. 脂蛋白（a）：风险标志物还是治疗靶点？

脂蛋白（a）是由肝脏合成的脂蛋白，包括一个LDL样的颗粒和载脂蛋白a，两者以二硫键链接。遗传学研究发现，脂蛋白（a）水平主要由遗传决定。流行病学研究发现，脂蛋白（a）升高存在独立于LDL-C之外且稳定的心血管疾病风险相关性，但其究竟是致病因素还是仅为提示ASCVD相关性，尚不明确。

直接靶向脂蛋白（a）生成或组装的在研药物，可通过降低肝脏载脂蛋白（a）合成、阻断脂蛋白（a）颗粒组装等进行干预。近期，Lp(a)HORIZON Ⅲ期研究初步结果被披露。研究纳入已确诊心血管疾病且脂蛋白（a）升高的患者，结果发现，降低了脂蛋白（a），但未在总体人群中显著降低主要复合心血管终点[10]。

2.炎症靶点

超敏C反应蛋白提示的残余炎症风险及其上游治疗靶点

超敏C反应蛋白（hs-CRP）持续升高与未来心血管事件风险相关，可用于识别ASCVD患者的残余炎症风险。而参与炎症传递与放大的上游白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）则成为潜在干预靶点。

CANTOS研究是一项针对IL-1β的单克隆抗体的随机、双盲试验，纳入既往心肌梗死且hs-CRP较高的患者，发现可将主要心血管事件降低15%（95% CI 0.74～0.98；P=0.021）[11]。ZEUS研究针对IL-6通路发现ASCVD合并慢性肾脏病（CKD）且hs-CRP升高的患者，尽管成功抑制IL-6通路并显著降低hs-CRP水平，但未能降低主要心血管终点事件风险（HR 0.99，95% CI 0.88～1.11）[12]。这两项研究提示，炎症通路的干预虽然具有机制上的合理性，但能否转化为稳定的临床获益仍需进一步验证。

低剂量（0.5mg/d）秋水仙碱

秋水仙碱可抑制微管聚合介导的多靶点抗炎效应，包括抑制NLRP3炎症小体活化、降低IL-1β/IL-18释放、抑制NF-kB信号通路、减少氧化应激等，从而减轻动脉壁炎症，稳定斑块及降低血栓形成[13-14]。现有证据发现，低剂量秋水仙碱在ASCVD患者中有明确心血管获益。大型RCT研究（COLCOT\LoDoCo2）发现，在慢性冠脉综合征/急性心梗（30天内）冠心病患者中使用低剂量秋水仙碱较安慰剂显著降低主要心血管终点事件，可作为ASCVD二级预防抗炎补充治疗方案之一[15-16]。

3. 富含甘油三酯脂蛋白及残粒

TG升高是富含甘油三酯脂蛋白（TRL）代谢异常的常用标志，但ASCVD风险主要与含ApoB的TRL残粒及其所携带的胆固醇有关。TRL的生成、代谢和清除受到脂蛋白脂肪酶（LPL）、载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）等分子调控。

ApoC-Ⅲ

ApoC-Ⅲ主要位于VLDL、乳糜微粒及其残粒表面，其核心作用是抑制LPL介导的TG水解，同时降低肝脏对残粒脂蛋白的摄取。临床研究显示，ApoC-Ⅲ抑制剂可降低TG，并在家族性乳糜微粒血症（FCS）和严重高TG血症中减少胰腺炎相关负担，但是否能够降低主要不良心血管事件（MACE）仍需研究验证[17]。

ANGPTL3

ANGPTL3可抑制LPL和内皮脂肪酶（EL）活性，从而降低TRL中TG的水解和清除。遗传学研究显示，ANGPTL3功能缺失与约40%左右的ASCVD风险降低相关。ANGPTL3抑制剂能有效降低ApoB、LDL-C和TG，但目前尚缺乏充分证据证明其可显著降低MACE[19]。

现有TRL通路的治疗干预

主要包括贝特类，ω-3脂肪酸，二十碳五烯酸乙酯等。贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），增强LPL相关脂解、下调ApoC-Ⅲ，从而降低TG和TRL相关负荷；但TG下降并未在所有研究人群中一致转化为MACE降低[18]。REDUCE-IT研究证实，二十碳五烯酸乙酯（IPE）4 g/天在特定高危、他汀治疗且TG升高人群中降低主要心血管事件，但该获益不能外推至普通鱼油或所有ω-3制剂[15]。

由此可见，脂蛋白（a）、TRL、炎症靶点等是机制或遗传学依据的潜在ASCVD治疗靶点，但因其心血管结局证据尚不充分或结果不一致，目前尚不能取代LDL-C成为常规治疗靶点。

三、药师如何看待ASCVD降胆固醇治疗目标？

第一，LDL-C仍为降胆固醇主要目标。对于ASCVD患者，首先应评估LDL-C是否达到与风险相匹配的目标。在众多潜在靶点中，LDL-C是目前唯一拥有充分随机对照研究证据，一致的心血管结局获益，明确的目标值推荐和成熟的疗效监测路径的治疗靶点。

第二，区分风险监测与疗效监测。脂蛋白（a）可作为ASCVD风险增强因素，用于识别传统风险评估可能低估的患者超敏C反应蛋白可能提示残余炎症风险，富含甘油三酯脂蛋白及残粒可能代表残余动脉粥样硬化风险；而LDL-C则是当前成熟的治疗决策与疗效监测指标。药师在解读化验单时，应帮助患者区分“风险标志物”与“治疗靶点”的不同定位。

第三，评价药物有效不能只看实验室指标降幅。应同时审视以下问题：是否有随机对照研究支持？是否有改善硬终点？获益是相对风险还是绝对风险？安全性和依从性如何？只有同时满足这些条件，一个指标才能从“风险标志物”升级为“治疗靶点”。

结语

LDL-C依然是首要降胆固醇治疗靶点。脂蛋白（a）、TRL、hs-CRP等具有机制、遗传学或早期临床证据支持，但其能否在广泛ASCVD人群中转化为稳定的心血管结局获益，仍需进一步验证。对于临床药师而言，理解“看指标”与“看结局”之间的区别，是在新兴靶点不断涌现的时代保持专业判断力的关键。

专家简介

程姝娟 主任医师，医学博士，硕士研究生导师

首都医科大学附属北京安贞医院冠心病中心四病区 副主任

北京市卫生系统高层次技术人才

中国老年医学学会健康管理分会 常务委员

中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会 常务委员

中西医结合专家志愿者委员会心血管内科专业组 常务委员

北京内分泌代谢病学会代谢心血管病专业委员会 副主任委员

北京高血压防治协会心血管代谢医学专业委员会 常务委员

北京心血管疾病防治研究会心血管重症疑难病分会 委员

主持北京市自然科学基金研究课题、参与国家自然科学基金研究课题、北京市科委基金课题等多项。

主编及参编心脏起搏、冠心病领域著作11部。

参考文献：（可上下滑动查看）

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