上海
近日，上海交通大学医学院附属胸科医院/上海市免疫学研究所研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“PCSK9 drives acquired resistance to anti-PD-1 immunotherapy through cystine metabolic reprogramming in lung cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现前蛋白转化酶枯草溶菌素/（PCSK9）是抗PD-1治疗中肿瘤相关性抵抗（AR）的关键介导因子，其通过重塑肿瘤微环境中的半胱氨酸代谢来抑制CD8+ T细胞功能。从机制上讲，PCSK9与KEAP1（Kelch样ECH相关蛋白1）相互作用，并促进其在溶酶体中的降解，从而导致肿瘤细胞中半胱氨酸转运蛋白SLC7A11的上调。SLC7A11的升高增强了肿瘤细胞对半胱氨酸的摄取，限制了CD8+ T细胞可利用的半胱氨酸水平，进而损害其效应功能。此外，研究人员证明耐药性肿瘤中PCSK9的上调是由干扰素-γ通过JAK1/2–STAT1信号通路诱导的。重要的是，抑制PCSK9可缓解肿瘤驱动的半胱氨酸竞争，恢复CD8+ T细胞功能，并使耐药肿瘤重新对抗PD-1治疗产生敏感性。
聚焦NSCLC免疫治疗耐药难题：获得性耐药相关分子特征与临床治疗策略探索
01
免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了临床疗效，为肺癌患者建立了新的治疗标准。然而，仅有部分患者能获得持久的治疗反应，且超过60%的非小细胞肺癌（NSCLC）初治应答者最终会发展出获得性耐药（AR，定义为在PD-1/PD-L1阻断治疗期间，出现部分缓解或疾病稳定至少6个月后病情进展）。对于晚期NSCLC患者在接受ICI治疗后出现耐药的情况，目前的治疗选择仍然有限，多西他赛化疗被视为标准方案。在NSCLC中，获得性耐药与抗原呈递机制关键组分的丢失、干扰素-γ（IFN-γ）信号通路缺陷，以及STK11、B2M、KEAP1和JAK1/2等基因的获得性功能缺失突变相关。然而，这些改变如何影响免疫应答仍不清楚。因此，阐明获得性耐药的潜在机制并开发有效的克服策略，对于提高ICI治疗的临床获益至关重要。
PCSK9 抑制剂联合抗 PD-1 治疗可克服 AR
02
为进一步评估PCSK9抑制的转化潜力，研究人员建立了非小细胞肺癌患者来源的异种移植（PDX）模型及相应的患者来源类器官（PDO）模型。在耐药性PDX模型中，单独使用抗PD-1治疗无法抑制肿瘤生长，而依洛尤单抗治疗则显著增强了抗肿瘤效果。同时，将患者匹配的自体CD8+ T细胞与PDO共培养的结果显示，依洛尤单抗和PF064均能抑制AR肿瘤的生长，联合抗PD-1治疗进一步增强了对肿瘤的控制作用。这些发现支持了靶向PCSK9策略的临床转化价值。
综上所述，这些结果表明，PCSK9抑制可增强PD-1阻断在AR肿瘤模型中的疗效，凸显了靶向PCSK9以克服肺癌中AR现象的治疗潜力。
联合阻断PD-1和PCSK9可克服获得性免疫耐药
结论
03
总之，本研究证实，干扰素-γ诱导的肿瘤细胞中PCSK9上调可驱动抗PD-1治疗产生抗性。研究人员揭示了PCSK9一种新的免疫代谢功能，即其通过加剧肿瘤细胞与CD8+ T细胞之间的半胱氨酸代谢竞争。这些发现表明，PCSK9是克服肺癌免疫检查点抑制剂耐药性的有前景的治疗靶点。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/10/e015974
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