mCRPC骨转移Ra-223获益如何把握？康磊教授详解优势人群筛选、联合策略与禁忌管理

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Ra-223为mCRPC骨转移患者带来显著的生存获益。康磊教授围绕优势人群筛选、优化治疗时机和策略、以及禁忌管理带来深度解读。

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中约30%-50%的患者最终进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC作为疾病进展的终末阶段，骨转移是最常见的转移部位，41.9%的前列腺癌患者在确诊骨转移后2年内会发生骨相关事件，显著影响患者生活质量及生存预后[1]。

α射线类的氯化镭（Ra-223）属于高传能线密度放射性核素，可致邻近的成骨、破骨细胞和肿瘤细胞DNA双链断裂，干扰肿瘤细胞与成骨细胞之间双向调节，改变骨转移微环境和免疫环境，从而减轻骨痛并具有一定的缩瘤效果[2]。当前，Ra-223在我国获批用于伴症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC成人患者。然而，如何识别Ra-223优势人群、合理把握Ra-223治疗时机与联合策略、规范禁忌与骨健康管理，仍是临床实践中的难点，为此，我们特邀北京大学第一医院核医学科康磊教授围绕上述核心议题展开深度解读。

问题1：随着影像技术进步和随访规范化，临床中无症状或轻微症状的mCRPC骨转移患者逐渐增多，症状程度是否应作为Ra-223治疗需求的筛选依据？临床又应如何识别有望从Ra-223治疗中获益的优势人群？

康磊教授：

Ra-223目前在国内获批的适应证是伴症状性骨转移且无已知内脏转移的mCRPC成人患者，针对这一人群有充分的循证支持：ALSYMPCA研究[3-5]证实Ra-223可显著延长其OS，延迟症状性骨骼事件（SSE）并改善生活质量。然而，临床实践中不应将患者是否存在“症状”作为使用Ra-223的唯一标准。PEACE-3研究[6-7]纳入了无症状或轻微症状、无内脏转移且具有一定骨转移负荷的mCRPC患者，证实Ra-223治疗可为这一人群也可带来生存获益，为症状尚不显著患者的早期治疗评估提供了依据。国际 EAP 相关分析同样显示，与有症状患者相比，接受Ra-223治疗的无症状患者具有更长的OS、疾病进展时间及至首次SSE 时间。该结果可能与无症状患者的 ECOG PS、骨髓储备及疾病状态相对较好有关，也提示症状较轻并不代表缺乏治疗需求，更不应将“等待明显骨痛出现”作为唯一筛选原则[8]。

骨转移负荷可作为筛选获益人群的重要维度。ALSYMPCA研究[3]显示，骨转移灶为6-20处或超过20处、但未出现明确超级骨显像的患者，呈现出更为明显的获益趋势；PEACE-3亚组分析同样提示，具有一定骨转移负荷但无超级骨显像的患者，可从Ra-223联合恩扎卢胺治疗中获益[6-7]。因此，对于存在超级骨显像、弥漫性骨髓受累及其所致骨髓储备下降的患者，需要特别警惕，其疗效往往也会相应降低。此外，有限的淋巴结转移也不应被简单等同于内脏转移。ALSYMPCA研究[3]入组标准允许转移淋巴结短轴直径≤3 cm的患者，超过3 cm者因风险度更高、超出适应症范围而不适用。对于≤3 cm的有限淋巴结转移、无肝肺等内脏转移的患者，仍可结合淋巴结病灶范围、进展速度及整体肿瘤负荷进行综合判断。

影像学评估应同时明确三个层面：骨转移范围、骨髓受累程度及骨外疾病情况。若患者存在明确内脏转移，或疾病主要由快速进展的软组织病灶驱动，Ra-223难以覆盖其主要治疗需求。相比之下，无内脏转移、疾病以骨转移为主、具有一定骨转移负荷但未出现超级骨显像，同时ECOG评分和骨髓储备良好的患者，是更值得重点关注的优势人群，这类患者更有可能规范完成6个周期治疗并获得长期获益。

因此，症状仅是评估Ra-223获益的维度之一，临床还应综合考量疾病是否以骨转移为主、有无内脏转移、骨转移负荷、是否存在超级骨显像、ECOG评分及骨髓储备。

问题2：在识别Ra-223优势人群后，如何进一步优化治疗策略同样值得关注。结合现有证据，您如何评价Ra-223的应用时机及早期联合治疗中的临床价值？

康磊教授：

从临床实践、真实世界数据以及我们中心的经验来看，Ra-223在化疗前应用的效果优于化疗后应用，且联合恩扎卢胺等新型内分泌治疗的患者较Ra-223单药获益更明显。ALSYMPCA亚组分析[3]显示，无论患者既往是否接受过多西他赛治疗，均可从Ra-223治疗中获得OS获益：未经化疗患者的OS获益幅度为4.6个月，既往接受过化疗者为3.1个月。二者获益差值虽仅1.5个月，但对于mCRPC这类终末期疾病患者，该OS延长仍具备重要临床意义。因此，在患者骨髓储备和一般状态较好时启动Ra-223评估，更有利于其临床价值的充分发挥。

我们之所以强调在化疗前应用Ra-223，原因在于多线化疗可造成血红蛋白、中性粒细胞及血小板的累积性损伤，进而降低骨髓储备。在骨髓储备尚佳时启动Ra-223治疗，此时，患者耐受性更好，更有条件完成至少5个周期及以上的规范治疗。因此，临床不应在患者骨髓储备显著减退或肿瘤负荷明显升高后，再考虑Ra-223干预。

Ra-223早期联合治疗策略，由国际多中心前瞻性PEACE-3研究提供了关键证据。PEACE-3研究[6-7]证实，相较于恩扎卢胺单药治疗，Ra-223 联合恩扎卢胺可将中位放射学无进展生存期（rPFS）由16.4个月延长至19.2个月，OS由32.62个月延长至38.21个月。此外，现有指南均推荐骨保护剂（BPA）与Ra-223联合应用，PEACE-3研究方案修订后将BPA列为强制用药，联合组与单药组骨折风险均显著降低，提示规范的骨健康管理是该联合治疗方案不可或缺的组成部分。

综合现有证据，Ra-223的治疗策略可归纳为化疗前评估、循证联合、规范使用骨保护剂（BPA）与足疗程管理。对于无内脏转移、病灶以骨转移为主、ECOG 评分及骨髓储备良好的mCRPC患者，可选择Ra-223联合恩扎卢胺方案；同时通过血常规监测与全程骨健康管理，保障患者完成规范治疗疗程。

问题3：禁忌管理是保障Ra-223规范、安全使用的重要环节。临床应如何做好治疗前的禁忌识别与管理，避免不规范用药？

康磊教授：

Ra-223的适应症针对有症状性骨转移灶、无明确内脏转移、且淋巴结转移短轴直径<3 cm的患者。为什么必须强调无内脏转移？因为Ra-223的靶点限于骨转移灶，对于已出现明确肝、肺等内脏转移的患者，药物难以覆盖其主要疾病负荷，无法发挥有效作用。但临床中常将淋巴结转移与内脏转移混淆。若患者仅伴有有限的淋巴结转移（<3 cm），不应简单等同于内脏转移，可结合淋巴结病灶范围、进展速度以及骨转移在整体病灶中的占比进行综合评估。

骨髓储备是治疗前评估的重点。应结合血红蛋白、中性粒细胞绝对计数和血小板的当前水平及动态变化，了解患者既往治疗线数、是否接受过大范围骨盆放疗、是否有输血史或既往放疗史，综合判断骨髓储备能力。需要警惕的是，即使单次血常规达到治疗要求，若近期血红蛋白或血小板持续下降，仍提示骨髓受累或储备功能不足。对于血象未恢复或存在明显骨髓抑制的患者，应在治疗前充分评估其耐受性及完成规范疗程的可能性。

骨转移病灶数量较多并非Ra-223治疗的绝对排除标准。前述研究结果证实，具备一定骨转移负荷、但不存在超级骨显像的患者仍可从治疗中获益。我们之所以反复强调"无超级骨显像"，是因为超级骨显像意味着弥漫性骨髓受累，患者骨髓储备极差，此时给予靶向骨的放射性治疗，极易出现血象快速、严重下降。本中心临床曾收治1例影像学接近超级骨显像表现的患者，接受Ra-223治疗后血小板迅速降至个位数，该病例提示此类人群的治疗风险极高。

在联合用药方面，需要特别强调：Ra-223禁止与醋酸阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙同时使用。既往研究显示，在未规范使用骨保护剂、同时使用泼尼松或泼尼松龙的背景下，Ra-223联合阿比特龙会显著增加骨折风险。但需要明确的是，这一禁忌针对的是同期联合方案，而非既往阿比特龙治疗史。REASSURE研究[9]显示约40%的患者既往接受过阿比特龙治疗，说明阿比特龙经治本身并不构成Ra-223的排除条件。对于既往使用过阿比特龙的患者，在停用相关联合方案后，应重新评估有无内脏转移、骨髓储备及骨转移范围，再决定是否适合Ra-223治疗。相比之下，Ra-223联合恩扎卢胺具有PEACE-3研究证据，在规范使用骨保护剂的前提下，可显著改善患者预后。因此，Ra-223禁忌管理的关键在于把握当前疾病状态和治疗条件，避免因既往用药史或单一指标对患者作出简单排除，从而使患者错失治疗时机。

小结

Ra-223在mCRPC中临床价值的发挥依赖于对优势人群的精准识别、化疗前时机的合理把握、循证联合策略的规范实施以及禁忌管理的严格执行。随着影像技术进步和随访规范化，更多无症状或轻微症状的骨转移患者将进入临床视野，对于这一人群，不应因"无明显骨痛"而消极等待，也不应因"骨转移灶多"而简单排除。以骨转移为主、无内脏转移、有一定骨转移负荷但无超级骨显像、骨髓储备良好的患者，更有可能从Ra-223规范治疗中获得长期生存获益。

专家简介

康 磊 教授

• 北京大学第一医院核医学科主任

• 教授、主任医师，博士生导师，博士后合作导师

• 北京市杰青、首都高聚创新领军、高创计划青苗项目、北京市科技新星

• 中华医学会、中国医师协会、中国核学会、中国感光学会等委员

• 中华核医学与分子影像、VIEW等国内外核医学及影像期刊编委

• 国家药监局药审中心CDE外聘专家

• 相关研究发表在J Clin Invest、J Hematol Oncol、Nat Commun、Proc Natl Acad Sci、J Nucl Med、Eur J Nucl Med Mol I等期刊（H-因子43），主持国家自然科学基金、国家重点研发计划等国家省部级课题，申请并授权国家发明专利十余项

参考文献

[1]何俊葵, 等. 转移性去势抵抗性前列腺癌的多途径治疗进展[J]. 中国药物与临床,2025,25(12):791-797.

[2]骨转移性去势抵抗性前列腺癌223Ra核素治疗安全共识[J].现代泌尿外科杂志,2022,27(5):373-380+385.

[3]Parker C, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369(3):213-223.

[4]Sartor O, et al. Effect of radium-223 dichloride on symptomatic skeletal events in patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases: results from a phase 3, double-blind, randomised trial. Lancet Oncol. 2014;15(7):738-746.

[5]Nilsson S, et al. Patient-reported quality-of-life analysis of radium-223 dichloride from the phase III ALSYMPCA study. Ann Oncol. 2016;27(5):868-874.

[6]Tombal B, et al. Enzalutamide plus radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the EORTC 1333/PEACE-3 trial. Ann Oncol. 2025;36(9):1058-1067.

[7]Gillessen S, et al. Final overall survival results from EORTC 1333/PEACE-3 trial of enzalutamide plus radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol. 2026;37(5):736-742.

[8]Heidenreich A, et al. Radium-223 in asymptomatic patients with castration-resistant prostate cancer and bone metastases treated in an international early access program. BMC Cancer. 2019;19(1):12.

[9]Higano CS, et al. Clinical outcomes and treatment patterns in REASSURE: planned interim analysis of a real-world observational study of radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer. EClinicalMedicine. 2023;60:101993.

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