手性医用材料：镜像中的健康革命 | 大家

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MASTERS

二十世纪五六十年代，欧洲多国、日本等地先后诞生了12 000多名形状如海豹一样的畸形儿。这些婴儿手脚比正常人短，有些甚至根本没有手脚，多因为先天缺陷而早早夭亡；就算顺利长大，也要终生面对肢体残疾、慢性疼痛、早衰和冠心病等诸多问题，生活举步维艰。

该事件引起了社会的广泛关注，一时间舆论哗然，人心惶惶。那时的孕妇为了缓解妊娠期呕吐服用一种叫作沙利度胺（Thalidomide，商品名“反应停”）的药物，其生产商为了市场推广，夸大宣传了沙利度胺的镇静催眠和抑制孕吐作用，却对其可能产生的副作用缄口不言。

1961年，德国汉堡大学的儿科主任维杜金德·兰兹（Widukind Lenz）博士经过科学研究揭露了沙利度胺就是婴儿畸形的元凶，海豹胎婴儿的母亲均有服用沙利度胺的历史。原来，通过化学反应合成的沙利度胺实际上由两种各占50%空间结构的呈镜面对称的化合物组成，是一种手性药物分子。

这一对化合物的相似性就像我们的左右手，难以区别，但又各不相同。其中，右手构型化合物（R-构型）具有抑制妊娠反应和镇静作用，而左手构型化合物（S-构型）则有致畸性，是导致海豹婴儿的罪魁祸首！

兰兹博士的勇敢发声迫使“反应停”退市，避免了海豹婴儿悲剧的持续发生。这一事件也让“手性”（chirality）及手性药物走进了大众视野。

冯传良

上海交通大学特聘教授

01

什么是手性？

尝试用你的右手去握同伴的左手，是不是怎么都感觉别扭？是的，你的右手掌不能与同伴的左手掌舒适地握合，这是因为手是具有非重叠镜像的物体。“手性”一词正是来源于此。所谓手性，是指一个物体与其镜像不存在几何对称性，并且不能通过平移或旋转等对称操作使物体与其镜像相重合的特性。手性存在于从微观到宏观的各个尺度上，大至宇宙星系、大气气旋，小到自然界动植物，甚至到亚原子层级的基本粒子。

科学家对手性的理解起源于分子结构。1848 年，法国巴黎高等师范学院的年轻科学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）在研究葡萄酒酿造过程中产生的酒石酸盐晶体时，发现在酒石酸盐晶体中有的晶面向左，有的晶面向右。他用镊子将两种晶体分开，发现这两种不同晶体的溶液一个具有左旋光，另一个具有右旋光，而二者等量的混合物则无旋光。

他认为这两种酒石酸盐晶体，就像手一样对称而不能相互重叠，并首次提出了手性及手性分子的概念。物质的旋光性与分子手性有关，巴斯德据此引入了对映异构体的概念，他的发现对立体化学的发展产生了深远影响。

（A）哈勃望远镜拍到的棒旋星系NGC 1672：位于剑鱼座，直径约 7.5 万光年，分布着数十亿颗恒星；

（B）2024 年第13 号台风“贝碧嘉”卫星云图：台风贝碧嘉造成上海、浙江、江苏三省市165.5 万人次不同程度受灾，直接经济损失 14.3 亿元；

（C）蜗牛的壳呈现出螺旋手性的特征：有没有注意到地球上几乎所有蜗牛的壳都是“右旋的”？

（D）丝瓜的藤蔓：什么力量驱使着它以手性螺旋的方式生长？

（E）中微子质量非常轻，几乎不与物质相互作用，能够轻松穿透地球甚至整个宇宙，因此被称为“幽灵粒子”。中微子自旋均相同，为左手性

在现代化学中，手性已经是一个非常重要的概念。手性分子通常指的是那些含有手性中心的分子，手性中心是指分子中一个特定的原子，通常是碳原子，它有四个共价键，当它连接着四个不同的分子或基团时，分子就具有了手性。

乳酸分子有一个手性碳，分别连接四个不同的基团，是手性分子

手性对映异构体在非手性环境中的物理性质和化学性质基本上是相同的，例如熔点、沸点、溶解度以及与非手性试剂的反应速度等，但旋光性除外，对映异构体的旋光能力相等，但旋光性相反。然而，它们在手性环境中表现出的性质大相径庭。

在生物体内各种酶和底物都是具有手性的，因此不同的手性异构体分子在生理作用和药理活性方面表现出很大的差异。例如，我们熟悉的氧氟沙星（左氧氟沙星的抗菌活性是没有手性的氧氟沙星消旋体的2倍）、萘普生（S-构型抗炎、退热、止痛的功效是R-型的28倍）、苯磺酸氨氯定平片（左旋分子降血压，右旋分子无降压作用且有引起水肿等副作用）等药物分子因为手性不同而差异显著。

手性在化学领域，特别是在药物和农药化学方面有着重要的应用。

手性的重要作用催生了手性分子合成和分离技术，21世纪第一个诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯（William Knowles）、巴里·夏普莱斯（Barry Sharpless）和日本名古屋大学教授野依良治，表彰他们在手性催化方面作出的突出贡献。2021年诺贝尔化学奖再次花落不对称有机催化，授予德国科学家本杰明·利斯特（Benjamin List）和美国科学家大卫·麦克米伦（David MacMillan）。2026年诺贝尔化学奖颁发给了不对称有机合成领域的法国科学家亨利·卡根（Henri Boris Kagan）和日本科学家硤合宪三

02

手性与生命

手性与生命的关系非常密切，它在生命的产生和演变进程中，成为生命的本质属性。构成生命体的有机分子大多数都是手性分子，并且几乎都以单一异构体的形式存在，比如生物大分子的基元α-氨基酸几乎都是“左旋”的（L-构型），而天然糖类中的核糖单元则全都是“右旋”的（D-构型）。这种特性被称为分子的手性均一性，是生命体内的一个重要特征。

生命体内由氨基酸组成的蛋白质是右旋的，由核苷酸组成的 DNA 双螺旋结构多数情况下也是右手的手性构型。与机体功能密切关联的甾体激素、生物碱、信息素等有机小分子绝大多数也都是手性化合物。

生命对手性的选择性不是偶然的，而是生物体在长期进化中对结构和功能的优化。因此，不同的手性物质必然具有不同的生物活性。

譬如光合作用和呼吸作用中每秒钟都涉及数以万计的化学反应，这些都有赖于电子的高速运输。电子运输是通过蛋白酶实现的。这些蛋白酶实际上是由一个个具有相同手性的氨基酸分子连接成的长链。试想一下，如果这条长链不保持同一手性，那会怎样？

假设蛋白质长链上两个相邻的氨基酸分子手性不同，A是左旋的，B却是右旋的。当电子流过左旋的A时，产生向上的自旋，而这些电子接下去要流过右旋的氨基酸分子B时，自旋朝上的电子恰恰是它阻挡和排斥的对象。也就是说，电子在通过这两段氨基酸链的时候，前一段畅通无阻，后一段却卡壳了，这样一来，运输效率就大打折扣了。

相反，如果每一个氨基酸分子都具有相同的手性，那么这些电子就会一路畅通无阻。可见，同一手性的设计是实现有机体物质、信号高效传输的根本，这可能也是生命体同手性进化的原因之一。

历经百年，科学家不断地对手性分子进行探索与研究，并在实践中愈发深刻地认识到手性在人类生存和发展过程中的重要作用。然而，关于生命手性的起源以及生命为什么没有建立在镜像手性上，仍然是未解的难题。

03

分子之上

手性不仅仅存在于单分子中，它还可以延伸到更大的尺度，形成手性超分子结构。这些结构可以自组装成具有特定功能的材料，例如手性纳米材料、手性高分子材料等。

纵观生命体内部，手性也更多地以一种材料的形式展现，我们前面提到的DNA、蛋白质和生物大分子都是手性分子通过不同的组装方式形成的一种手性物质，其分子量和结构复杂程度远高于手性分子，而正是这些具有手性结构的物质调控着生命的基本单元——细胞的各种行为，承担着至关重要的生理功能。

“亲水-疏水-亲水”的中心对称超分子水凝胶基元设计，使分子基元限域组装、长程有序排列，解决了传统仿生超分子因“分子-成核-聚集”导致的结构手性“淬灭”难题

手性材料通过空间立构作用和不同的诱导信号调控各种类型细胞的行为和功能，为组织再生和器官再造提供了丰富的可能性

人工生物材料构建了不同层次的手性仿生精细结构，如蛋白质α螺旋、DNA双螺旋、胶原纤维三螺旋、由双链DNA进一步扭曲盘绕而形成的超螺旋三级结构、螺旋线、螺旋条带、微管蛋白的螺旋纳米管以及由蛋白质α螺旋折叠构成的螺旋束等，为解构手性生命密码、揭秘手性信息科学奠定了基础

仿生和构筑这些手性结构并不是一件容易的事。生命体系的手性是建立在长程有序基础上精密组装的结果，自组装是人工制备仿生手性材料最有力的方法之一，手性信息从单分子传递到超分子组装体，然后通过自组装过程进一步传递到宏观上层结构。

传统的基于一端疏水一端亲水的两亲性分子体系在组装过程中首先成核并形成短程有序的胶束状亚稳态聚集体，即疏水端在内、亲水端在外，并进一步堆积形成长程无序的微纳结构。聚集体的长程无序组装阻碍了分子基元物理化学特性在微纳结构上的传递，使手性特征难以在宏观材料上体现。

针对上述难题，我们课题组提出了新的“亲水-疏水-亲水”中心对称超分子水凝胶设计：以疏水基团为中心核，亲水基团对称分布于分子两端。这样，中心核间形成疏水相互作用，对称亲水臂分别形成氢键，使分子基元得以限域定向组装，避免了亚稳态聚集体的产生，确保分子基元长程有序组装，从而将分子的物理化学特性高效传递到组装体，获得结构和性能精准可控的手性材料。利用这一设计构架可成功构建许多不同尺度和层次的手性结构。

扫描电子显微镜捕捉到了这些漂亮的螺旋形手性长链，这意味着人工生物材料实现了分子长程有序排列，获得了对生命物质精细手性构型的仿生和传承。这为人类揭示和解析手性的生物活性奠定了坚实的基础，也为一些因手性结构异常变化导致的重大疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病等）的探索和治疗提供了可能性。

04

神奇的手性效应

我们身体内的细胞是在三维空间中生长的，这个三维微环境通常由细胞外基质（ECM）构成，包括胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白等成分，它们为细胞提供了复杂的物理和化学信号，影响细胞的生长、迁移、分化和功能表达。

细胞并非扁平的圆形结构，而是如同变形虫一般，在蛋白纤维构成的三维网络中穿梭运动。可想而知，这些纤维网络与细胞的行为密切相关，那么，纤维的手性是否在其中扮演着重要角色呢？

我们课题组采用一步法将细胞镶嵌于人工手性水凝胶材料中，观察发现内皮细胞（HUVECs）在不同手性的纤维网络中差异显著。细胞在左旋三维结构中的生长量与右旋结构相比大幅增加，两者相差超过260%。进一步研究发现，左旋纤维通过空间立构作用与细胞表面的糖蛋白相互作用，从而促进了细胞的黏附增殖行为。

不仅如此，手性水凝胶材料对干细胞的分化也有着深远的影响。干细胞是一种未充分分化、尚未成熟的细胞，具有再生多种组织和器官的潜力，可以通过机体自身和外因的调节多向分化成不同种类的细胞，如脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌肉细胞、肌腱细胞等等，为许多疾病治疗提供了新的可能性，如帕金森病、糖尿病、血液系统疾病、受损器官再生修复等。

指导干细胞分化为特定细胞类型是干细胞研究的重大挑战之一。我们课题组深入研究了手性材料对于骨髓间充质干细胞（hBMSCs）分化的调节功能。

由左旋纤维构建的细胞基质诱导干细胞向成骨细胞分化，而右旋纤维则调控干细胞向脂肪细胞分化，其效率可与经典化学诱导相媲美。由不同手性导致的细胞机械传感差异经信号转导和级联反应被逐步放大，最终导致了干细胞的显著异质分化。

同样地，右旋纤维诱导视网膜祖细胞（RPC）向神经元分化和形成神经突触，左旋纤维则促使RPC向胶质细胞分化。

而对于癌细胞，我们的研究发现，左旋纤维能够显著抑制肿瘤源性外泌体分泌，重塑肿瘤细胞外微环境，从而干预癌症的进展。

由此可见，与细胞尺寸相当的微米尺度手性材料对不同种类细胞的行为有着深刻的影响，甚至是决定作用。随着手性材料对细胞行为的调控被越来越多的研究发现，手性材料及其所构建的手性微环境将成为新的治疗手段，为维护生命健康提供简单而高效的策略。

05

镜像中的健康革命

作为新兴医用材料，手性材料展现了应用于生命科学和疾病治疗领域的巨大潜力。这种材料可通过镜像差异，对生命体的行为调控及功能演化产生截然不同的影响，可望引领新的健康革命。

譬如，神经损伤和断裂常导致感觉丧失、功能障碍，严重者可导致四肢瘫痪（如脊髓神经损伤）。手术、电刺激、物理疗法等治疗措施无法修补较大的神经损伤。

我们将手性水凝胶材料用于大鼠坐骨神经缺损修复，发现右旋水凝胶相较于左旋和消旋，显著促进了局部损伤复合运动动作电位、运动神经传导速度等电生理信号的重建，通过进一步评估小鼠的步行轨迹、髓神经纤维再生、腓肠肌肌肉萎缩改善等项目，证实手性水凝胶可持续改善运动神经功能的恢复。

手性材料为神经损伤、神经退行性疾病和神经发育等神经系统疾病治疗带来了新的选择。

癌症一直是困扰人类健康和生命的第一大杀手，许多癌症的生存率都很低，肿瘤细胞的异质性、耐药性及远端转移为肿瘤治疗带来了巨大的困难。我们探索了手性材料对肿瘤治疗的作用。

在乳腺癌肿瘤原位和皮下模型中，左手纳米纤维可通过立体选择性促进肿瘤细胞转运蛋白的吸附，抑制肿瘤的增殖和转移，肿瘤细胞出现坏死性凋亡，肿瘤体积和重量显著减小。而将左手手性水凝胶用于原发黑色素瘤手术切除伤口，可显著抑制肿瘤的复发。通过建立手性抗肿瘤微环境干预肿瘤进展成为新兴的肿瘤治疗手段。

（A）在大鼠坐骨神经缺损修复中，右旋水凝胶实验组的髓神经直径明显较大，直径大于5 μm的轴突百分比较高，右旋手性显著促进了神经再生和运动神经功能改善；

（B）在心肌缺损修复中，左旋水凝胶显著抑制了小鼠左心室壁变薄和纤维化进程，促进受损心肌的修复；

（C）在糖尿病慢性创面治疗中，相较于左旋水凝胶，右旋水凝胶更能促进角质形成细胞的增殖和迁移，加速伤口再上皮化，显著缩短了伤口愈合时间；

（D）在小鼠乳腺癌模型中，左旋纳米纤维能够抑制肿瘤的增殖和转移，超声影像显示其肿瘤体积和重量显著减小

心肌梗死是近年来发病率和死亡率较高的疾病，坏死的心肌尚无有效手段治疗恢复，这加重了患者再次发生心肌梗死的风险。

利用三维手性纤维结构与巨噬细胞免疫系统的相互作用，我们发现，左手纳米纤维可以调控巨噬细胞极化及免疫信号传导，抑制心肌梗死导致的炎症反应，促进受损心肌修复，其作用远超右手纳米纤维和非手性纤维。在心肌梗死模型中，植入左手纳米纤维基质的心脏梗塞面积减小，左心室壁厚度显著增加，心肌功能恢复显著改善。

慢性创面面临着细胞修复、血管重建和组织新生等难题，慢性伤口（如糖尿病足）的修复在临床上仍存在巨大的挑战。受皮肤中自然存在的手性结构的启发，我们开发了基于氨基酸衍生物的手性水凝胶敷料，可分别组装成左旋或右旋螺旋纤维。

二者表现出显著的差异，相较于左旋水凝胶，右旋水凝胶能够进行高效的I型胶原吸附，以整合素和YES关联蛋白（YAP）介导的方式促进角质形成细胞的增殖和迁移，以无药物模式促进伤口愈合和上皮再形成。与临床使用的普朗特凝胶伤口敷料相比，该水凝胶可显著促进微血管形成，在感染型糖尿病伤口修复中表现出优异的效果，将愈合时间从21天缩短到14天。我们据此开发了首款用于伤口管理的手性创面敷料，实现了手性材料在医用领域应用“零”的突破。

手性与人类生命健康息息相关。手性医用材料是当前医学发展的一个重要研究方向，在癌症、神经退行性疾病的治疗和组织工程等方面已显现出极大的应用潜力。手性材料的应用不仅能够提升现有治疗手段的效率，还为未来的个性化、精准化医疗提供了可能性。

现阶段，手性材料在设计、合成和规模化生产上仍面临着挑战。但手性材料的医学应用正随着基础研究的不断深入而发展壮大，手性药物递送系统、手性组织工程材料、手性生物成像与传感、手性免疫治疗等研究方兴未艾，由手性不对称带来的生物学效应正深刻改变着世界。

-本文刊载于《世界科学》杂志2026年第10期“大家·科技前沿”栏目；文章根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的“海上科普讲坛”上的报告撰写而成-

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