跟着审评报告学药物毒理系列 | HIV治疗和预防药物-lenacapavir

前言

2025年6月18日，FDA批准Gilead Sciences的HIV-1长效衣壳抑制剂Yeztugo（lenacapavir），作为首款仅需每年注射两次的HIV病毒暴露前预防（PrEP）治疗。

该药物的有效成分lenacapavir来那帕韦曾于2022年以Sunlenca名称获批用于治疗特定HIV感染患者（2025年1月NMPA批准上市）。

尽管适应症有所区别，但两者的临床拟用剂量和给药途径基本一致。这就意味着非临床研究数据可以共享（截止2025.09.02 FDA数据库还不能下载Yeztugo的审评报告）。

本文简要汇总Sunlenca的非临床安全性评价研究内容。

基本信息

药物名称：来那帕韦

英文名：Lenacapavir

商品名：Sunlenca萨兰卡

申请公司：Gilead Sciences, Inc. 吉利德

适应症：治疗具有多重耐药性HIV-1感染的深度治疗经历成人患者

主要药效成分：Lenacapavir

规格：片剂：300 mg；注射剂：463.5 mg/1.5 mL（309 mg/mL）

药理学机制：人类免疫缺陷病毒1型[HIV-1]衣壳抑制剂

FDA上市时间：12/22/2022

给药方式：口服、皮下注射

FDA申请号：215973,215974

药物类型：小分子药物

临床拟用剂量：第1天：927 mg 皮下注射加600 mg口服；第2天：600 mg口服；治疗维持，每6个月一次：927 mg皮下注射

折算剂量：皮下注射：15.45 mg/kg；口服：10 mg/kg。按60kg计。

安全药理学

心血管：比格犬、皮下注射，0、10、30和100 mg/kg，每两周一次，共四次（伴随长毒），最高剂量组无明显影响。

神经系统：Wister Han大鼠，皮下注射，0、10、30和100mg/kg，每隔一周给药一次，共四次，FOB试验阴性。

呼吸系统：Wister Han大鼠，皮下注射，雄性，0、10、30、100 mg/kg，单次给药，呼吸系统NOAEL确定为30 mg/kg。

药代动力学/毒代动力学

略，详见报告。

毒理学试验

单次给药毒性试验

1. rasH2转基因小鼠，皮下注射，0、30、99和300 mg/kg，单次给药，13周恢复期；结论：雄性NOAEL为300 mg/kg，雌性NOAEL为99 mg/kg，注射部位皮肤和肝脏是毒性作用的靶器官（为致癌试验探索剂量）。
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3. Wistar Han大鼠，单次静脉给药，30分钟，0、3、10和30 mg/kg，15天恢复期。结论：所有剂量组均记录到输液部位反应，中/高剂量组中性粒细胞计数增加、ALT升高、CK升高、尿潜血阳性以及肝脏重量增加。
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5. 比格犬，30分钟静脉输注，0、3、10和30mg/kg，15天恢复期。结论：高剂量组观察到血液学指标（红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容）、凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间延长，以及肝酶水平升高。
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重复给药毒性试验：

1. 大鼠4周灌胃毒性及毒代动力学研究，0、3、10和30 mg/kg，1次/天，灌胃4周。结论：NOAEL为30 mg/kg。对应D28的AUC0-24hr为34,500 ng•h/mL。基于推荐人用剂量（RHD）预测的人体暴露量，其暴露安全系数为26倍。
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3. 犬4周灌胃毒性及毒代动力学研究，0、1、5和30 mg/kg，1次/天，灌胃4周。结论：NOAEL为30 mg/kg。对应D28的AUC0-24hr为75,900 ng•h/mL。基于推荐人用剂量（RHD）预测的人体暴露量，其暴露安全系数为58倍。
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5. 大鼠皮下注射2个月毒性及毒代动力学研究，0、10、30和100 mg/kg，2次/月，共4次。结论：未观察到全身毒性。由于所有剂量组均出现注射部位反应，无法确定基于注射部位反应的NOAEL。基于全身效应的NOAEL为100 mg/kg。对应D43的AUC0-24hr为583,000 ng•h/mL。基于推荐人用剂量（RHD）预测的人体暴露量，其暴露安全系数为32倍。
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7. 大鼠，三种制剂，单次和两次皮下注射的毒性及毒代动力学研究，给药后观察13周，0、100 mg/kg。结论：三种制剂的暴露量、AUC和Cmax基本相似，且不同性别间暴露量无差异。
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9. 比格犬，皮下给药2个月毒性及毒代动力学研究，0、10、30和100 mg/kg，2次/月，共4次。结论：无法基于注射部位反应确定NOAEL。系统毒性NOAEL为30 mg/kg。对应D43 的AUC0-336h为436,0000 ng·h/mL。以参考人体剂量（RHD）预测的人类暴露量为基准，暴露安全系数为24倍。
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11. 比格犬，三种制剂9个月皮下注射毒性及毒代动力学研究，0、20、40 mg/kg，每月给药一次，持续9个月。结论：无法基于注射部位反应确定NOAEL。基于无系统毒性确定的NOAEL为40 mg/k，对应D225的AUC0-672h为352,000 ng·h/mL。根据预测人体暴露量（基于推荐人体剂量RHD计算），无系统毒性时的暴露安全系数为9.6倍。
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13. 比格犬，9个月皮下注射毒性及毒代动力学研究，0、130、411 mg/kg，4周给药一次，持续9个月。结论：由于所有剂量组的注射部位反应及肝脏、肾脏病变在经过13周观察期后仍可检出，故未确定NOAEL。
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15. 其他非关键试验：

• 新西兰兔，未孕雌性，7天口服灌胃耐受性和毒代动力学研究，每日一次，0、100、300和1000 mg/kg，NOAEL为1000 mg/kg。
• 大鼠，单次皮下输注皮下贮库评估
• 雄性Wister Han大鼠，7天皮下和肌肉注射剂量范围探索毒性研究
• 雄性比格犬，7天皮下注射剂量探索毒性研究

遗传毒理学

1. Ames试验：阴性
2. 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验：阴性
3. 大鼠骨髓微核试验：每隔一周皮下注射0、10、30和100 mg/kg（共四次给药），阴性。
4. 其他试验：杂质遗传毒理学试验
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致癌试验

RasH2小鼠26周皮下致癌性研究，0、30、100或300 mg/kg，分别给予配制于聚乙二醇（PEG）-300和无菌注射用水中的LEN制剂，每13周给药一次，共给药26周（总计两次给药）。阴性。

生殖毒理学

1. I段：大鼠，皮下途径，0、20、100 mg/kg，单次给药，NOAEL为100 mg/kg，对应雄性大鼠AUC0-672h为441,000 ng h/mL，雌性大鼠AUC0-672h为192,000 ng h/mL。根据基于RHD预测的人类暴露量，雄性和雌性的暴露安全系数分别为7倍和5倍。
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3. II段

• 大鼠，灌胃，剂量范围探索研究，0、330和300 mg/kg，每日一次。结论：母体及胚胎-胎儿发育的NOAEL为300 mg/kg。对应GD17的AUC0-24h为26,300 ng·h/mL。
• 大鼠，灌胃，0、3、10和30 mg/kg，每日一次。母体及胚胎-胎儿发育的NOAEL为30 mg/kg，对应GD17的AUC为22,000 ng·h/mL。根据RHD模型预测的人类暴露量计算，暴露安全系数为16倍。
• 新西兰兔，30分钟静脉输注剂量范围探索研究。0、5、10和20 mg/kg，通过静脉输注方式在30分钟内给药，每日一次（从GD 7至19日）。结论：母体及胚胎-胎儿发育的NOAEL为20 mg/kg，对应GD19天的AUC0-24h为178,000 ng·h/mL。
• 新西兰兔，30分钟静脉输注研究。0、5、10和20 mg/kg，通过静脉输注方式在30分钟内给药，每日一次（从GD 7至19日）。结论：母体和胚胎-胎儿发育的NOAEL为20 mg/kg，对应GD19天的AUC0-96.5h为204,000 ng·h/mL。根据RHD预测的人类暴露量，暴露安全系数为39倍。
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3.III段：

大鼠，皮下注射，0、30和300 mg/kg，单次注射。结论：母体和胎儿毒性NOAEL为300 mg/kg，对应GD6时的AUC0-192h为54,800 ng-h/mL。基于未观察到全身效应以及根据RHD预测的人类暴露量，暴露安全系数为5倍。

杂质毒性试验

大鼠，单次皮下注射给药，杂质鉴定研究，观察期（恢复期）为4周。

其他毒性试验

• 家兔皮肤局部耐受性试验，0、50、100 mg
• 家兔，三种制剂，皮下注射局部耐受性试验：100、200、400 mg/kg
• 光毒性试验
• 溶血试验
• 眼毒性试验
• 体外皮肤毒性试验
• 局部淋巴结试验
• 皮肤致敏试验
• 肌肉注射局部耐受性试验

结语

本文简要汇总了口服和皮下注射小分子药物需要开展的毒理学试验。该药物给药间隔较长，对应毒理学试验给药频率也有所区别。

不同剂型也开展了不同制剂的毒理学研究。

报告中还列举相关药代和毒代的数据，有兴趣小伙伴可以下载查看。

报告全文链接：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2023/215973,215974Orig1s000IntegratedR.pdf