阿德福韦是阿德福韦酯吗？从药物结构的角度聊聊核苷酸类似物

在慢性乙型肝炎（CHB）的治疗史上，核苷（酸）类似物（NAs）无疑是最重要的药物类别之一。从早期的拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯(ADV），到如今的恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF），再到最新上市的甲磺酸普雷福韦（PDF），这一类药物不断迭代升级。

这些药物的名字里，很多都带有一个共同的“词根”——“福韦”。今天，我们就从“阿德福韦”和“阿德福韦酯”这两个看似一样，实则不同的名字说起，聊聊NAs背后的药物结构故事。

阿德福韦 vs 阿德福韦酯：一个“酯”字，差在哪里？

阿德福韦（PMEA）是核心的活性抗病毒成分。但因其化学结构的特殊性，存在极性大、脂溶性差的问题，口服后很难被胃肠道吸收进入血液，换句话说，PMEA“不能成为吃下去就能被胃肠道吸收且发挥疗效的药品”。

阿德福韦酯（ADV）则是为了解决这个问题而诞生的“前药”。科学家在阿德福韦的基础上做了一个小改动——加上了磷脂基团，提高了分子的脂溶性，从而提升了胃肠吸收能力。但问题并没有完全解决。ADV在血液中极不稳定，不到2分钟就会被代谢成原始活性药物PMEA。活性药物还没来得及到达肝脏发挥作用，就已经在血液中被“提前释放”了。结果就是：抗病毒效果不理想，而且由于药物全身暴露量高，肾毒性较大，临床只能小剂量（10mg）给药 ¹。所以，PMEA和ADV并不相同，PMEA是发挥抗病毒作用的“活性成分”，ADV是承载活性成分的“前药”。

图1 PMEA、ADV分子结构

从“不能成药”到“靶向低毒”：前药设计的两次飞跃

从PMEA到ADV，是整个NAs类药物研发的缩影，事实上所有的NAs类药物都是从PMEA发展过来的。NAs的核心活性成分[如PMEA、替诺福韦（TFV）]均为高极性磷酸/磷酸类化合物，在成药过程中存在两大关键瓶颈：一、脂溶性差——口服吸收困难；二、缺乏肝靶向性——药物在全身分布，容易引起肾毒性、骨密度下降等副作用。为了解决这两个问题，药物化学家们采用了两种不同的优化策略。

策略一：提升脂溶性，解决吸收问题

为了解决活性成分能否成药的问题，诞生了ADV、TDF等第一代前药。通过酯化修饰，药物的口服吸收确实改善了，但血液稳定性不足的问题依然存在。TDF在血液中的半衰期只有0.4分钟，很快就会被代谢成活性成分TFV，导致肾脏和骨骼的暴露量较高，长期使用存在骨肾安全性风险 ² 。

后续的TAF、TMF在这一思路上做了进一步优化 ³-⁴。通过引入磷酰胺化结构，TAF、TMF在血液中的稳定性大幅提升（半衰期分别达到30.6分钟和31.8分钟），细胞膜穿透性也更好。因此，TAF和TMF可以用更小的剂量（25mg）达到与TDF（300mg）相当的疗效，同时骨肾安全性显著改善。但代价是——血脂相关不良事件发生率升高。

图2 PMEA、TFV、TDF、TAF、TMF分子结构

策略二：实现药物肝脏靶向性

这是更进阶的研发思路。既然乙肝病毒主要在肝细胞内复制，为什么不把药物“定向送达”到肝脏呢？HepDirect™肝靶向技术就是这一思路的典型代表。以PDF为例，科学家在PMEA的基础上引入芳基磷酸环二酯结构，形成了全新的前药。

基于HepDirect™肝靶向技术，使得PDF血液中足够稳定，半衰期长达2-6小时，远高于ADV（<2分钟）、TDF（0.4分钟）、TAF(30.6分钟）和TMF（31.8分钟）。只有当PDF到达肝脏时，才会被肝脏中特异性高表达的酶活化，从而释放出活性抗病毒成分PMEA。活化后的产物带有电荷，难以穿过肝细胞膜外流，从而实现活性药物在肝脏内的高浓度蓄积 ⁵ ，直接发挥抗病毒疗效。

图3 PMEA、PDF分子结构

PDF III期临床试验证实了HepDirect™肝靶向技术的临床价值：PDF抗病毒疗效确切，同时药物相关不良事件发生率显著更低，在肾脏安全性和骨密度保护方面均优于TDF。值得一提的是，在乙肝表面抗原（HBsAg）下降幅度上，PDF组显著高于TDF组，治疗144周时HBsAg≤1000 IU/mL的患者比例高达46.1%。现有数据表明，PDF凭借其肝脏靶向机制，可能带来具有临床意义的额外获益——HBsAg持续降低，这对追求功能性治愈的患者尤为重要 ⁶ ，同时也有利于降低肝硬化肝癌发生率。

PDF 96周 III期临床试验数据已发表于国际肝病领域顶级期刊《Hepatology》，获得了国际肝病学界的专业认证。在国家卫生健康委员会发布的《原发性肝癌诊疗指南》中，PDF被列为HBV相关肝癌患者的1级推荐、1A级证据 ⁷。

小结

从“难以成药”到“成功成药”，从“全身分布”到“肝脏靶向”，NAs的迭代历程，本质上是药物化学家持续优化药物特性的进化史。每一次分子结构的精细改进，最终都转化为患者临床疗效与用药安全性的切实提升。

参考文献

[1] Danta M, Dusheiko G. Adefovir dipivoxil: review of a novel acyclic nucleoside analogue. Int J Clin Pract. 2004 Sep;58(9):877-86. doi: 10.1111/j.1742-1241.

[2] Antoniou T, Park-Wyllie LY. Tenofovir: a nucleotide analog for the management of human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy. 2003 Jan;23(1):29-43.

[3] Di Perri G. Tenofovir alafenamide revisited. Infez Med. 2020 Dec 1;28(4):525-533.

[4] Ma HN, Cao KS. Tenofovir amibufenamide: A potential alternative for chronic hepatitis B treatment. World J Gastroenterol. 2025 Mar 14;31(10):102580.

[5] Reddy KR, Matelich MC. Pradefovir: a prodrug that targets adefovir to the liver for the treatment of hepatitis B. J Med Chem. 2008 Feb 14;51(3):666-76.

[6] GAO YANHANG. A randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial of pradefovir mesylate versus tenofovir disoproxil fumarate in chinese patients with chronic hepatitis B.[J]. Hepatology, 2026, 15 1.

[7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政司.原发性肝癌诊疗指南（2026年版）[J/OL].协和医学杂志,1-36[2026-04-26].