四川
衰老的核心特征之一是机体处于长期的慢性低度炎症状态，即炎性衰老。在造血系统中，这种微环境的改变会导致骨髓造血干祖细胞的谱系分化发生严重偏向，具体表现为淋巴系祖细胞生成受阻，而髓系细胞过度增生。
这种失衡不仅导致外周适应性免疫细胞如 T 细胞和 B 细胞的耗竭和免疫防御能力缺陷，同时，过量产生的髓系细胞释放的炎性因子还会进一步加剧全身性组织损伤与代谢紊乱。
2026年5月29日，来自霍华德·休斯医学研究所的张毅团队在Immunity杂志发表题为“Activating an interleukin 4-FLT3-STAT6 axis in multipotent progenitors restores lymphopoiesis in inflammation and aging”的文章。
该研究通过筛选2型炎症细胞因子和抗炎细胞因子，以寻找能够恢复造血干细胞和祖细胞（HSPC）淋巴系分化的外源性信号，发现白细胞介素4（IL-4）可特异性抑制炎症诱导的髓系造血，并将多能祖细胞（MPP）的分化转向淋巴系。
此外，在老年小鼠中，IL-4 干预可使多能祖细胞组成向淋巴细胞偏向转变，并恢复 B 细胞和 T 细胞的输出。值得指出的是，长期 IL-4 治疗还可以改善老年小鼠的免疫、代谢、体能和认知功能。
长期以来，针对造血衰老的干预多聚焦于最上游的造血干细胞。然而，该研究发现调控的关键靶点在于直接负责谱系分化的多能祖细胞阶段。在诸多候选因子中，IL-4被证实是纠正炎性衰老造血偏向性的核心驱动因子。
衰老或炎性状态下的多能祖细胞表面高表达酪氨酸激酶受体 FLT3。IL-4 信号通路激活后，IL-4 受体复合物与 FLT3 产生协同效应，放大了下游的级联反应。这种协同效应显著增强了限制性转录因子 STAT6 的磷酸化。活化的 STAT6 直接结合并上调 Rag1、Rag2 以及 Dntt 等极其关键的淋巴发育核心基因表达。此机制成功阻断了多能祖细胞向髓系分化的病理趋势，最终恢复了高效的淋巴细胞生成功能。
为了评估 IL-4 介导的造血谱系重塑对全身生物学功能的影响，研究人员对年老小鼠模型进行 IL-4 回补治疗，观察到显著的系统性逆龄生物学效应。
在免疫表型方面，原本堆积的耗竭型 T 细胞表型得到清除，初始 T 细胞及 B 细胞基数显著回升，外周免疫监视功能得以重建。在中枢神经系统方面，经Y迷宫及新物体识别行为学试验证实，小鼠的学习、记忆与空间认知能力显著提升。在神经肌肉系统方面，经转棒及爬杆测试确证，小鼠的肌肉力量、平衡能力与物理耐力显著回升。在代谢表型方面，小鼠的胰岛素敏感性及糖耐量全面恢复，肝脏与骨髓腔内的异常脂肪沉积也显著消退。
为排除 IL-4 对外周组织的直接外源性作用，研究人员最后进行了过继性骨髓移植实验，将经 IL-4 处理后的老年小鼠造血干祖细胞移植至未经处理的老年受体鼠体内。实验结果显示，单一种群的年轻化造血干祖细胞足以驱动受体老龄鼠多器官系统的退行性病变发生逆转。这确证了骨髓造血微环境及造血细胞本身的谱系偏向，是诱发全身性衰老的上游核心节律器。
总的来说，该研究表明 IL-4 可特异性抑制炎症诱导的髓系造血，并将多能祖细胞的分化转向淋巴系。机制上，在多能祖细胞中高表达的受体酪氨酸激酶FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）与IL-4Rα相互作用，促进STAT6的激活。因此，促进多能祖细胞中的 IL-4 信号传导可有助于纠正炎症和衰老相关疾病中的造血功能紊乱。
参考文献：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761326001809
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