“癌症之王”初治患者的新希望：2种新型靶向药联手，如何“围堵”癌细胞的退路？

在肿瘤治疗领域，KRAS曾长期被视为“不可成药”靶点。随着KRAS G12C抑制剂、KRAS G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂以及RAS通路组合疗法不断推进，这一领域正在从单一靶点突破，走向更系统的通路干预和耐药管理。近日，Verastem Oncology公布的RAMP 205试验更新结果，再次让KRAS驱动肿瘤中的组合疗法策略受到关注。

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Verastem Oncology宣布，1b/2a期临床试验RAMP 205的推荐2期剂量（RP2D）队列获得积极的更新安全性和疗效结果。试验数据显示，其MEK抑制剂avutometinib与FAK抑制剂defactinib组合，与吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇联用，在一线治疗转移性胰腺导管腺癌（PDAC）时显示出令人鼓舞的临床活性，6个月总生存率为86%。

胰腺癌是全球癌症相关死亡的第七大原因。超过90%的胰腺癌携带KRAS突变，凸显了KRAS在该疾病发生和进展中的核心作用。Avutometinib可抑制MEK激酶活性，同时阻断上游RAF对MEK的补偿性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的调节因子。阻断RAF和/或MEK会激活FAK，而FAK是耐药性的关键介导因子。Defactinib是一种FAK抑制剂。Avutometinib和defactinib联合疗法旨在同时抑制KRAS驱动的信号传导和FAK介导的耐药通路，在标准化疗的基础上，进一步改善转移性胰腺癌患者的结局。

在这项1b/2a期研究中，29例患者入组，并在RP2D剂量下接受治疗。确诊时，90%的患者已表现为转移性疾病。截至2026年6月5日数据截止日，在中位随访9.8个月时，该联合方案显示出令人鼓舞的临床活性，包括6个月总生存率为86%。6个月无进展生存（PFS）率为68%，确认的客观缓解率（ORR）为52%（15/29）。在RP2D剂量下，大多数（83%）患者出现肿瘤缩小。9例患者仍在该剂量水平下接受治疗。不良事件总体上仍与此前报告的安全性和耐受性特征一致，未观察到新的安全性信号。

这一结果之所以值得关注，不仅因为它在转移性胰腺癌这一高难度适应症中展现出早期临床活性，也因为它体现了KRAS驱动肿瘤治疗中的一个重要趋势：面对复杂的信号网络和耐药机制，单点抑制往往难以实现足够深度和持久的疾病控制，组合疗法正在成为新一代KRAS药物开发的重要方向。

从单点抑制到组合拦截：KRAS疗法如何应对耐药挑战？

KRAS蛋白位于肿瘤信号网络的关键节点，能够通过MAPK和PI3K/AKT/mTOR等下游通路，驱动细胞增殖、存活和代谢重编程。直接抑制KRAS或其下游节点，可以在一定程度上阻断肿瘤生长信号；但在真实肿瘤环境中，癌细胞往往会通过上游受体反馈激活、旁路通路补偿、下游信号重新启动或免疫微环境改变等方式逃逸治疗压力。

▲KRAS突变肿瘤中的组合疗法策略示意图（图片来源：参考资料[1]）

从图中可以看到，KRAS相关组合疗法并不是简单地“叠加药物”，而是围绕RAS信号网络的不同层级进行系统布局。第一类策略是从上游阻断信号输入。例如，EGFR、VEGFR和其他受体酪氨酸激酶（RTK）可通过GRB2、SOS1和SHP2等分子，促进RAS从GDP结合状态转换为GTP结合状态，从而重新激活下游信号。因此，EGFR抗体、RTK抑制剂、SHP2抑制剂和SOS1抑制剂等，都可能与KRAS或MAPK通路抑制剂形成组合，用于降低上游反馈激活带来的耐药风险。

第二类策略是沿着MAPK通路进行“纵向拦截”。KRAS下游的RAF、MEK和ERK构成了驱动肿瘤生长的核心信号轴。单独阻断其中一个节点时，肿瘤细胞可能通过反馈机制重新激活通路；而在KRAS、RAF、MEK或ERK等多个节点上进行联合干预，则有望更充分地压低MAPK信号输出。

第三类策略是阻断平行逃逸通路。KRAS突变肿瘤并不只依赖MAPK通路，PI3K/AKT/mTOR等通路同样参与细胞存活和治疗抵抗。当MAPK通路受到抑制后，肿瘤细胞可能转而依赖PI3K、AKT、mTOR等旁路信号维持生长。因此，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂以及其他通路调节剂也被纳入KRAS组合疗法探索之中，目的是减少肿瘤细胞通过平行通路逃逸的机会。

第四类策略则是将KRAS靶向疗法与化疗、免疫治疗、DNA修复抑制剂或细胞周期调控药物联合。对于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等KRAS突变高发肿瘤，肿瘤异质性和微环境复杂性往往较高，单一靶向药物难以覆盖所有耐药来源。化疗仍是许多患者治疗的基础；免疫检查点抑制剂、DNA修复抑制剂和CDK4/6抑制剂等，则可能在特定生物学背景下与RAS通路抑制形成互补。

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Verastem此次公布的治疗方案正体现了克服KRAS耐药性的一种组合思路：avutometinib作用于RAF/MEK相关信号通路，defactinib则针对FAK介导的耐药通路，二者再与标准化疗联合，形成“通路抑制+耐药通路干预+细胞毒性治疗”的多维组合。

因此，KRAS药物开发已经进入一个更加精细化的阶段：研发重点不再只是“找到一个能抑制KRAS的分子”，而是要回答更复杂的问题——针对不同KRAS突变和不同耐药机制，应该选择怎样的组合伙伴、用哪些临床前模型，以及什么生物标志物来指导疗法开发。尤其是在胰腺癌这样的高度难治肿瘤中，能否在临床前阶段准确评估通路抑制强度、耐药机制和组合疗法潜力，将直接影响后续临床开发效率。

这也使KRAS靶向药物开发对研发平台提出了更高要求。一个有效的KRAS研发体系，不仅需要覆盖不同KRAS突变的生化与细胞检测能力，也需要能够评估通路信号、细胞内靶点结合、蛋白降解、体内药效和耐药演化的多层次模型。正是在这样的背景下，能够将体外筛选、细胞功能评估、动物模型和耐药模型整合起来的一体化平台，正在成为推动KRAS疗法从分子发现走向临床转化的重要支撑。

一体化平台加速新一代KRAS靶向疗法的发现与转化

基于对KRAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖KRAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于打造一站式RAS药物研发赋能平台，助力全球合作伙伴加速新一代KRAS靶向疗法的发现与转化。

其中，覆盖多种KRAS突变的体外生化检测平台，整合RAS-RAF蛋白互作（PPI）分析、KRAS-CYPA分子胶结合检测及核苷酸交换抑制等多种功能实验，为KRAS靶向药物研发提供高质量数据支持。

此外，团队可在细胞水平系统评估KRAS通路靶向药物的作用效果，涵盖KRAS-CRAF相互作用（NanoBRET）、细胞内靶点结合（Target Engagement）、RAS蛋白降解（HiBiT）及下游信号通路pERK功能检测等。平台整合多种KRAS突变肿瘤模型，加速KRAS靶向药物研发进程。

通过体内或体外长期给药诱导，WuXi Biology成功构建了多种对KRAS抑制剂耐受的耐药株及体内耐药模型。这些模型可用于解析耐药机制（如靶点二次突变、旁路激活等），并评估下一代抑制剂或联合用药方案在耐药背景下的抗肿瘤活性，为克服KRAS靶向治疗耐药提供关键临床前平台。

从Verastem此次公布的RAMP 205数据，到全球范围内围绕EGFR、SHP2、SOS1、MEK、ERK、PI3K、mTOR、FAK、化疗和免疫治疗开展的组合探索，KRAS药物开发正在进入一个更加系统化的时代。对于全球创新药研发企业而言，KRAS不再只是一个“能不能成药”的问题，而是一个“如何更精准、更持久、更系统地干预”的问题。随着靶点生物学、筛选技术、耐药模型和一体化药物发现能力不断进步，更多KRAS驱动肿瘤患者有望迎来新的治疗选择。

参考资料：

[1] Isermann et al., (2024). KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends in Cancer, DOI: 10.1016/j.trecan.2024.11.009

[2] Verastem Oncology Announces Positive Updated Results from RAMP 205 Evaluating Avutometinib Plus Defactinib in Combination with Standard-of-Care Chemotherapy in First-Line Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260617680929/en/Verastem-Oncology-Announces-Positive-Updated-Results-from-RAMP-205-Evaluating-Avutometinib-Plus-Defactinib-in-Combination-with-Standard-of-Care-Chemotherapy-in-First-Line-Metastatic-Pancreatic-Cancer

[3] Verastem Oncology Doses First Patient in TARGET-D 201 Phase 2 Registration-Directed Trial of VS-7375 Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor for KRAS G12D-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-201-phase-2

[4] 突破“不可成药”与耐药困境：新一代KRAS抑制剂如何破局？Retrieved June 17, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzI5ODk4NQ==&mid=2247489844&idx=1&sn=3a74f00731cec14321f96755f8a3d5e9&chksm=fa99f3a43705730631f7ad26d31088763b28785fc8b0d6e26fa488854410496e03f0bddbe242

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