上海
近日，美国MD安德森癌症中心甘波谊/雷光团队在国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项重要研究成果：该研究首次揭示了铜死亡这一新型细胞死亡方式与抗肿瘤免疫之间存在双向调控机制，并提出将铜死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联用，可显著克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。
图形摘要
铜死亡：一种全新的代谢性细胞死亡
铜死亡是2022年新发现的一种依赖铜离子的调节性细胞死亡方式。其核心机制在于：当细胞内铜离子过量时，铜离子会结合到线粒体特定酶蛋白的脂酰化修饰位点上，导致这些蛋白质发生异常聚集，同时消耗铁硫簇蛋白，最终引发细胞死亡。在这一过程中，铁氧还蛋白1（FDX1）扮演着关键角色——它是介导线粒体蛋白脂酰化和铜离子还原的关键酶。
颠覆性发现：铜死亡与免疫系统互相促进
研究团队通过一系列精妙的实验设计，发现了铜死亡与抗肿瘤免疫之间的双向调控关系：
一方面，铜死亡是一种免疫原性细胞死亡。发生铜死亡的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式，包括ATP、HMGB1等信号分子，这些信号能够激活树突状细胞，进而增强抗原特异性CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫应答。
另一方面，CD8+ T细胞反过来又能增强肿瘤细胞对铜死亡的敏感性。研究发现，活化的CD8+ T细胞分泌的干扰素-γ可通过激活STAT1-IRF1信号通路，直接上调肿瘤细胞中FDX1的转录水平，使肿瘤细胞对铜死亡更加敏感。这种“免疫-代谢正反馈回路”使得铜死亡诱导剂在免疫功能健全的小鼠体内展现出比免疫缺陷小鼠更强的抑瘤效果。
临床转化：破解免疫治疗耐药的新策略
免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）虽已成为多种癌症的标准治疗方案，但仍有大量患者面临原发性或获得性耐药。该研究提供了一个全新的解决思路：
研究团队发现，铜死亡诱导剂处理会导致肿瘤细胞PD-L1表达上调——这可能是肿瘤对抗铜死亡的一种适应性保护机制。因此，将铜死亡诱导剂与抗PD-L1抗体联合使用，能够产生显著的协同效应：抗PD-L1抗体阻断了肿瘤的免疫逃逸，同时增强了肿瘤内IFN-γ+ T细胞的浸润，进一步放大铜死亡过程。
在多个免疫治疗耐药的肿瘤模型中（包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及自发乳腺癌模型），这种联合疗法均展现出强大的抑瘤效果，甚至能够完全抑制肿瘤生长。研究还证实，这种联合疗法在小鼠体内具有良好的安全性，未观察到明显的血液学、肝脏、心脏或肾脏毒性。
研究意义与未来展望
该研究揭示了一个此前未被认识的免疫-铜死亡互作网络。铜死亡不仅是肿瘤细胞内在的代谢脆弱性，更是连接肿瘤代谢、免疫激活和治疗反应的关键节点。将铜死亡诱导剂与免疫治疗相结合，有望为免疫治疗耐药患者带来新的希望。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00636-7
免费论坛
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
★ 5月份热门内容 ★
01
02
03
04
05
06
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
