JBC | 王星团队揭示FKBP52的双面性：抑癌或促癌，全看p53是WT还是Mut

肝细胞癌（ hepatocellular carcinoma ， HCC ）是全球最常见的恶性肿瘤之一 。 近年来， 尽管 手术切除、靶 向治疗 及免疫治疗取得一定进展， 但 这类 患者仍面临较高的复发率和较差的生存率【1-3】。 寻找新的分子标志物以及针对不同分子背景 采取 精准治疗策略 ， 仍是当前 肝癌预防治疗 的重要挑战 。

TP53 是人类肿瘤中突变频率最高的抑癌基因 。它 被称为 “ 基因组守护者 ” ，其编码的 p53 蛋白通过调控细胞周期阻滞、 DNA 损伤修复以及细胞凋亡等过程发挥关键的肿瘤抑制作用【4,5】。然而，与多数抑癌基因不同，部分 TP53 错义突变不仅导致野生型 p53 功能丧失，还能够赋予突变型 p53 新的促癌功能（ gain-of-function ， GOF ），促进肿瘤发生、侵袭以及治疗抵抗【6,7】。 因此，根据 TP53 突变状态制定精准治疗策略，成为当前肿瘤研究的重要方向 。

FK506 结合蛋白 52 （ FK506-binding protein 52 ， FKBP52 ，又称 FKBP4 ）属于免疫亲和素家族成员，是一种具有 肽基脯 氨酰顺反异构酶（ peptidyl-prolyl cis/trans isomerase ， PPIase ）活性的 HSP90 伴侣蛋白【8】。既往研究发现， FKBP52 调控 雄激素 和 雌激素受体等多种 核受体家族成员的核质穿梭 ，并与前列腺癌、乳腺癌等激素相关肿瘤发生密切相关【9,10】。 然而，肝脏作为性激素应答靶器官， FKBP52 在其生理或病理条件下 的作用 缺乏系统研究。

近日，Journal of Biological Chemistry在线发表了 福建医科大学王星团队 题为FKBP52 determines the dual role of p53 in hepatocellular carcinoma: mutation-contextual prognostic stratification and therapeutic implications的研究论文。该研究发现，FKBP52并非单纯的促癌因子，而是具有显著的p53状态依赖性。它在不同遗传背景的HCC中发挥截然相反的作用。研究进一步揭示了FKBP52调控MDM2-p53蛋白稳定性轴影响肿瘤进展，这为TP53突变型HCC精准治疗提供了新的潜在靶点。

为了明确 FKBP52 与肝细胞癌预后的相关性 ，研究人员首先利用 341 例 临床 肝 癌和癌 旁 组织 样本进行了免疫组化分析。结果显示，与正常肝组织相比， HCC 组织中 FKBP52 表达显著升高，并且其表达水平与肿瘤恶性程度相关。进一步分析发现， FKBP52 在 HCC 组织中呈现阶段性表达特征，在不同 Edmondson 分级的肿瘤组织中表现出明显差异。同时，基于 TCGA 数据库的分析显示， 高表达 FKBP4 的 患者 其 总体（ overall survival ， OS ）以及疾病特异性生存 率 （ disease-specific survival ， DSS ） 更差 ，提示 FKBP52 是一类 HCC 新的预后标志物 。

随后，研究人员通过体内外实验系统解析 FKBP52 在 HCC 中的功能。令人意外的是， FKBP52 表现出明显的 “ 双重作用 ” 。在携带突变型 p53 的 Huh7 以及 PLC/PRF/5 细胞中， FKBP52 过表达显著促进细胞增殖，而 FKBP52 敲低则 抑制肿瘤生长；相反，在携带野生型 p53 的 HepG2 以及 HepaRG 细胞中， FKBP52 过表达反而抑制细胞增殖。进一步的小鼠实验验证了这一现象。在 Huh7 皮下移植瘤和肝原位移植模型中， FKBP52 过表达促进肿瘤形成，而 shRNA 介 导的 FKBP52 敲低显著 抑制肿瘤生长，并降低 AFP 和 CD133 等 HCC 恶性标志物表达。与此同时，在 Hep3B TP53 缺失模型中，通过重新表达野生型 p53 或致癌性突变 p53-Y220C 发现， FKBP52 的功能完全依赖于 p53 状态 。 FKBP52 在野生型 p53 背景下发挥抑癌作用，而在突变型 p53 背景下促进肿瘤发生。这一结果提示， FKBP52 并不是传统意义上的单向促癌因子，而是根据 TP53 突变状态决定其功能输出的关键调控节点。

为了进一步明确 FKBP52 如何调节 p53 功能，研究人员进行了机制研究。首先，通过免疫共沉淀（ Co-IP ）实验发现， FKBP52 能够直接结合 p53 ，并且这种结合不依赖于 p53 是否发生突变。结构域分析进一步证明， FKBP52 主要通过 FK2 和 TPR 结构域与 p53 发生相互作用。由于 p53 蛋白稳定性主要受到 MDM2 介 导的 泛素化 降解调控【11】，研究人员进一步探索 FKBP52 是否通过 MDM2 影响 p53 稳定性。结果显示， FKBP52 过表达降低 MDM2-FL 以及 MDM2-B 蛋白水平，并促进 p53 蛋白积累。进一步 Co-IP 实验发现， FKBP52 能够特异性结合 MDM2-B ，并形成 FKBP52-p53-MDM2-B 三元复合物，从而限制 MDM2-FL 介 导的 p53 泛素化 降解。该机制解释了 FKBP52 为何能够同时稳定野生型 p53 和突变型 p53 。 在野生型 p53 背景下， FKBP52 增强具有抑癌功能的 p53 稳定性；而在突变型 p53 背景下， FKBP52 则促进具有 GOF 效应的突变 p53 积累，从而推动肿瘤进展。已有研究表明，通过降低突变型 p53 稳定性或阻断其异常聚集，可以部分恢复 p53 抑癌功能并抑制肿瘤发生【12】。突变型 p53 由于异常稳定化而获得促癌能力，是目前精准肿瘤治疗的重要研究方向。 本研究进一步揭示，靶向 FKBP52-MDM2- p53 调控 轴可能 成为针对 TP53 突变型 HCC 的新治疗策略。

综上所述， 该研究重新定义了 FKBP52 在 HCC 中的功能定位，将其描述为一种由 p53 突变状态决定作用方向的 “ 双面调控器 ” 。 FKBP52 在 p53 野生型 HCC 中维持抑癌性 p53 稳定，而在 p53 突变型 HCC 中促进致癌性突变 p53 积累。该发现不仅揭示了 HCC 中基因背景依赖性的功能转换机制，也为基于 TP53 状态进行精准分层治疗提供了新的理论依据。

https://www.jbc.org/article/S0021-9258(26)02262-3/fulltext

参考文献

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11. Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53.Nature.1997 ;387:296 -299.

12. Palanikumar L, Karpauskaite L, Al-Sayegh M, et al. Protein mimetic amyloid inhibitor potently abrogates cancer-associated mutant p53 aggregation and restores tumor suppressor function.NatCommun. 2021 ;12:3962 .

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