对话清华赵扬：从反常识IL-10到人工免疫信号，她想推动新型CAR-T疗法走向临床

在实体瘤里，T 细胞常常会被慢慢拖垮。

它们长期受到肿瘤抗原刺激，还要承受肿瘤微环境中的代谢压力，最后逐渐耗竭，失去原有的杀伤能力。研究这类细胞时，赵扬和团队发现了一个有些反常的变化：耗竭的 T 细胞显著增加了 IL-10 受体的表达。

IL-10 通常被视为一种抗炎和免疫抑制因子。增强 T 细胞的抗癌能力，人们更容易想到 IL-2、IL-15 等可以促进细胞增殖和活化的因子。

但赵扬和团队想到了另一种解释：耗竭的 T 细胞主动增加 IL-10 受体，也许是在发出一条“求救”信号。它们已经处在持续的压力中，需要的可能是帮助细胞存活、避免过度分化的信号。

这个猜想后来成为她博士阶段最重要的一项研究。

她和团队对 CAR-T 细胞进行工程化改造，使其能够分泌 IL-10。实验发现，这些细胞的线粒体状态得到改善，能够维持更强的增殖能力和效应功能，在多种小鼠实体瘤模型中表现出持久的肿瘤清除能力。相关论文于 2024 年发表于 Nature Biotechnology，并成为当期封面论文。此后，相关专利许可给莱芒生物，这项技术也开始在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者中接受早期临床检验。

IL-10 也改变了她理解细胞因子信号的方式。

一种细胞因子的作用，很难用“激活”或“抑制”简单概括。它会把细胞带向什么状态，取决于受体表达的位置、细胞当时的处境，也受到下游信号强度和持续时间的影响。既然一个被视为免疫抑制因子的信号可以帮助 T 细胞抵抗耗竭，其他非常规信号是否也能改变 T 细胞的功能？

博士毕业后，她进入斯坦福大学开展博士后研究，开始尝试系统扩展 T 细胞能够接收的细胞因子信号。研究团队通过改造正交 IL-2 受体，把原本不属于 T 细胞的信号线路接入其中，观察这些人工信号会把 T 细胞推向什么状态。

结果显示，不同信号确实能塑造出不同的 T 细胞状态。比如 IL-22R 信号增强了 T 细胞的干性和抗耗竭特征，GCSFR 信号则让部分成熟 T 细胞出现髓系样特征和吞噬能力，同时增强抗肿瘤作用。

这项研究于 2025 年发表于 Nature。论文将这种思路称为扩展细胞因子受体的“字母表”：通过引入新的受体信号，探索天然免疫系统之外，T 细胞还能被塑造成什么样。

赵扬的研究重点也由此从寻找一种有效的细胞因子，逐渐转向设计新的免疫信号系统。相比于继续寻找“下一个 IL-10”，她更希望建立更大的受体和信号文库，通过高通量筛选寻找表现更好的组合，再从中总结不同信号如何调控 T 细胞状态和命运。

赵扬现任清华大学基础医学院助理教授。最近，她入选了 2025 年度《麻省理工科技评论》“35 岁以下科技创新 35 人”中国区名单。她的入选理由，正是通过重编程细胞因子信号增强 T 细胞的抗肿瘤功能，并推动新型 CAR-T 疗法从机制研究走向临床。

加入清华后，赵扬计划把受体工程、机器学习和高通量筛选结合起来，继续扩大可以探索的免疫信号范围。她希望找到更精准的调控方式，让 T 细胞进入复杂的疾病环境后，仍能维持持久而有效的功能。

围绕 IL-10 的意外发现、人工信号对 T 细胞命运的改变，以及下一代细胞治疗如何走向临床，DeepTech 与赵扬进行了一次交流。

以下为经编辑整理的对话全文。

一种反常识的细胞因子，如何延长 CAR-T 的战斗时间

DeepTech：先从你的研究经历谈起。你从硕士阶段接触肿瘤研究，到博士阶段关注 T 细胞功能，再到后来研究细胞因子和受体工程。如果由你自己来概括，现在最想解决的是一个什么问题？

赵扬：硕士阶段，我刚开始接触肿瘤领域，主要是寻找关键的肿瘤生物标志物，用来预测患者对抗肿瘤治疗的响应，以及可能产生的不同治疗效果。

到了博士阶段，我的研究重点从预测治疗响应，逐渐转向如何增强抗肿瘤免疫。T 细胞是肿瘤免疫治疗中非常核心的效应细胞，所以我开始研究 T 细胞的工程化治疗。后来进一步关注细胞因子，是因为细胞因子是关键的免疫调控信号，我们希望利用这些信号来提升 T 细胞的抗肿瘤功能。

博士后阶段，我开始从天然细胞因子进一步走向基于结构的工程化设计，对细胞因子的配体和受体进行改造，希望从天然免疫信号逐渐发展出新的人工免疫信号系统。

现在，我的实验室更希望解决的是，能不能更系统地解析免疫信号背后的规律。为此，我们可能需要建立更大的文库，从中总结规律，再利用这些规律设计更加精准的信号系统，从而控制免疫细胞的状态和命运。目前主要还是面向抗肿瘤应用，同时也希望未来能够在其他疾病环境中，让免疫细胞发挥更有效、更持久的功能。

DeepTech：沿着这条研究主线往下看，CAR-T 在血液肿瘤中已经取得了很大成功，但到了实体瘤，效果一直比较受限。在你看来，实体瘤真正难在哪里？

赵扬：我觉得首先从物理属性上看，实体瘤和血液肿瘤就是两种完全不同的环境。血液肿瘤处在循环系统中，CAR-T 注射进入体内后，相对容易直接接触到肿瘤细胞。而且很多血液肿瘤的靶抗原比较明确，比如 CD19 就是一个很好的靶点。

但在实体瘤中，首先很多肿瘤目前还缺少非常理想的靶抗原，同时还存在抗原异质性的问题。除此之外，T 细胞进入实体肿瘤后，还要面对非常复杂的肿瘤微环境，其中包括多种免疫抑制信号、代谢压力，以及长期抗原刺激，这些因素都会导致 T 细胞逐渐发生功能衰竭。

所以，实体瘤面临的问题可能不只是简单地让 T 细胞变得更强，而是怎样让它进入实体瘤微环境之后，仍然能够长期保持有效的功能状态。

DeepTech：你的一项代表性工作，是把 IL-10 引入 CAR-T，对实体瘤的治疗有巨大潜力。IL-10 过去更多被认为具有免疫调节甚至免疫抑制作用，当时为什么会想到研究它？

赵扬：IL-10 确实是一个有些反常识的细胞因子。过去在 T 细胞工程中，比较直接的思路往往是使用 IL-2、IL-15 这类细胞因子，促进 T 细胞的增殖和活化。

但 IL-10 并不是一个典型的免疫刺激因子。我们关注它，是因为它能够帮助 T 细胞在实体瘤环境中保持一种长期有效的功能状态。也就是说，我们想解决的并不只是让 T 细胞短期内变得更强，而是让它在实体瘤中能够维持更长效的功能。

DeepTech：当时有哪些实验现象或机制线索，让你们判断 IL-10 可能不是单纯的抑制信号，而是有机会帮助 T 细胞抵抗耗竭？

赵扬：IL-10 过去更多被认为具有抗炎作用。我们一开始关注它，是因为实体瘤中存在比较明显的 T 细胞耗竭问题。研究中我们发现，这群耗竭的 T 细胞会显著上调 IL-10 受体。

当时我们就在想，T 细胞上调 IL-10 受体，有没有可能是一种自我保护机制。就像 T 细胞已经处在一个高压状态下，通过上调这个受体来发出“求救”信号。因此我们推测，IL-10 信号可能是 T 细胞的一种自我保护反馈。如果给 T 细胞提供 IL-10 信号，是否有可能帮助它增强存活和功能，这是我们当时的一个出发点。

另外，IL-10 一个很经典的下游通路是 STAT3，而 STAT3 与细胞干性相关。在肿瘤微环境中，我们并不希望 T 细胞进一步过度分化和过度激活。STAT3 反而有可能抑制这种过度激活，使 T 细胞维持相对干性的状态。

所以我们当时推测，IL-10 可能不只是一个单纯的抑制信号，它也可能在高压力环境下帮助 T 细胞维持干性状态，避免因为过度激活而走向衰竭。

（来源：Nature Biotechnology）

DeepTech：IL-10 最终表现出的作用和很多人对它的传统认识并不一样。这项研究对你理解细胞因子和 T 细胞之间的关系，带来了什么新的认识？

赵扬：我觉得过去我们对细胞因子的判断可能过于简单。很多时候，会根据它在某一个生物学场景中的作用，把细胞因子简单划分为激活型或者抑制型，但这样的划分可能比较表面。

细胞因子究竟发挥什么作用，实际上取决于它激活的下游信号，也与受体表达在哪些细胞上、细胞本身处于什么状态，以及下游信号的动态特征等因素有关。

所以，我觉得不应该根据某个单一条件下观察到的功能，就去判断一种细胞因子的整体生物学功能。

DeepTech：这项工作后来也在莱芒生物进行了产业化转化。从实验室研究走向产业化和临床应用的过程，对你的科研判断或者之后的研究方向产生了哪些影响？

赵扬：最大的影响是让我们从关注一项研究“是否有效”，进一步走向思考它“是否能够真正应用”。

在实验室阶段，我们可能更关注 IL-10 能不能改善 T 细胞功能，以及背后的代谢调控机制。但真正进入临床之后，还会面临很多实际问题，比如安全性、剂量、细胞状态的稳定性，以及不同患者之间的差异。

除此之外，临床上还有一些更具体的问题需要考虑，比如是否清淋、剂量怎么确定，以及治疗成本等。这些问题和我们在临床前研究阶段考虑的问题并不完全一样。

从寻找细胞因子到设计人工信号

DeepTech：实体瘤 CAR-T 面临的问题很多，包括肿瘤微环境、免疫抑制以及 T 细胞自身的功能状态等。从你的研究视角来看，下一阶段比较值得突破的问题是什么？

赵扬：我觉得下一阶段可能要从单纯增强 T 细胞功能，转向更精准地调控 T 细胞的状态。

很多因子都能够提升 T 细胞的功能，但在实体肿瘤中，T 细胞面对的是一种长期、慢性的压力。真正限制治疗效果的，可能并不是瞬间的杀伤能力不足，而是 T 细胞无法长期维持有效的功能状态。

所以我觉得，未来通过信号系统来调控 T 细胞的命运，可能会成为突破实体瘤 CAR-T 的一个方向。

DeepTech：IL-10 的结果证明，一个过去并不被认为适合增强 T 细胞功能的细胞因子，也可能产生很强的抗肿瘤效果。沿着这个结果，一个很自然的方向似乎是继续寻找更多具有类似潜力的细胞因子。但你们后来没有只沿着这条路往下筛，而是把研究进一步推进到了细胞因子受体。为什么会有这样的转变？

赵扬：我们现在主要还是关注 T 细胞，但 T 细胞天然能够感知的细胞因子种类其实比较有限，这也限制了我们调控 T 细胞功能和状态的范围。

之所以从细胞因子转向受体，是因为细胞因子最终还是通过受体发挥作用。相比直接加入天然细胞因子，通过工程化受体来设计信号的输入和输出，我们能够更精准地调控下游信号。

这样做首先可以减少天然细胞因子常见的多效性问题。比如，一个细胞因子进入体内后，可能同时作用于多种免疫细胞，带来比较复杂的生物学效应和副作用。但如果研究受体，我们可以把特定受体导入目标细胞，更直接地观察和控制这一信号对目标细胞功能的影响。

另一方面，受体信号本身也更容易模块化设计，可以对信号强度、持续时间等进行调控。所以我们的方向也逐渐从寻找新的细胞因子，走向设计新的信号系统，希望利用受体工程扩展 T 细胞能够感知的信息空间，让它不再局限于天然能够响应的细胞因子。

DeepTech：你刚才提到，希望通过受体工程扩展 T 细胞能够感知的信号范围。具体来说，是不是相当于给 T 细胞增加一些它天然并不具备的“信号接口”？

赵扬：是的。T 细胞天然表达的受体种类有限，因此它能够感知的细胞因子也比较有限。

通过给 T 细胞转导新的受体，我们可以把一些原本并不天然表达在 T 细胞上的受体“安装”到 T 细胞上。这样一来，T 细胞就能够感知原本无法响应的信号，并进一步产生它过去并不具备的功能和调控方式。

本质上，我们希望通过这种受体工程，扩展 T 细胞能够感知和响应的信号范围。

DeepTech：天然信号是经过长期进化形成的，而你们现在也在设计一些自然界中原本不存在的人工信号系统。你怎么看天然信号和人工合成信号这两种研究思路？

赵扬：天然信号确实是经过进化形成的，在正常生理环境中有它存在的意义。比如细胞因子能够指导细胞从祖细胞进一步分化成不同类型的免疫细胞，包括 B 细胞、T 细胞、NK 细胞等，这些都是天然信号在人体中的重要功能。

但从治疗角度来看，天然形成的信号并不一定就是最优的。我们此前的研究也发现，相比 T 细胞天然存在的细胞因子信号，一些非天然信号在治疗上可能具有优势。

不过，目前能够设计出来的非天然信号系统仍然比较有限。未来如果能够进一步扩大这些信号模块的多样性，我们就可以系统地研究，究竟哪一种信号、哪一种信号组合，从治疗角度来看对 T 细胞功能是最优的。

DeepTech：当可以设计的受体信号组合越来越多之后，靠人工逐一尝试显然很难覆盖这么大的空间。你们会考虑用 AI 来帮助设计或者筛选这些信号组合吗？

赵扬：目前还没有用到 AI，但这是我们未来希望探索的一个方向。

我们希望利用现有受体信号系统中已经积累的信息进行训练，进一步通过 AI 来生成和设计新的信号系统。也就是说，未来希望能够探索由 AI 指导的信号系统设计。

DeepTech：如果进一步往前走，虚拟细胞能不能成为其中的一种工具，先在计算层面预测不同信号组合会把 T 细胞推向什么样的状态？

赵扬：对，这也是我们正在做的方向。我们希望先基于已有的一些信号库，用相对少量的数据进行训练，再结合虚拟细胞，进一步开展更大规模的 AI 优化，寻找更合适的信号组合。

DeepTech：不过，无论是 AI 设计还是大规模筛选，最终都可能产生很多候选信号。你们用什么标准判断哪些候选值得真正进入下一步验证？

赵扬：从抗肿瘤治疗的角度来看，最终的标准还是它能不能真正改善抗肿瘤效果。

细胞因子、受体和信号组合都很多，如果只是从测序结果出发，基于一些既定参数去判断哪些信号更有效，可能还是会受到我们已有认知的限制。

所以我觉得，更直接的方式还是进行大规模筛选，再通过实体瘤动物模型去验证，最终找到功能表现最优的组合。

DeepTech：随着上游筛选能力越来越强，会不会出现一个新的瓶颈：候选信号产生得越来越快，但下游动物实验和临床前验证的速度跟不上？

赵扬：我觉得不会。因为无论上游信号库多大，经过筛选之后，最终进入下一步验证的还是少数几个表现最优的信号组合。

而且这种筛选本身也能帮助我们理解，究竟哪些信号对 T 细胞更有利。对于最终筛选出来的候选信号，我们再进一步开展临床前评估。

所以即使信号库不断扩大，最终还是可以通过筛选把范围收敛到少数最优组合，再进行后续验证。

免疫细胞能在多大程度上被重新编程？

DeepTech：你们的研究中还有一个很有意思的现象：不同的细胞因子信号能够使 T 细胞呈现非常不同的状态，甚至出现一些非典型的功能。这些结果让你怎样重新理解 T 细胞的可塑性？

赵扬：这些研究让我们认识到，成熟 T 细胞其实具有一定程度的可塑性。

过去我们往往会用一些经典状态来描述 T 细胞，比如耗竭、记忆、效应等。但 T 细胞并不是处在一个完全固定的状态，它会根据外部信号环境进行调整。不同的细胞因子信号，可以影响 T 细胞的转录程序、代谢以及功能表型，在一定条件下也可以诱导出一些非典型的功能状态，比如我们可以通过一些非天然信号来诱导这样的状态。

所以，细胞因子的作用并不只是简单地增强或抑制 T 细胞，在一定范围内，它实际上可以塑造 T 细胞的命运和状态。

当然，这种可塑性也不是无限的。T 细胞仍然受到自身发育程序和生物学特征的限制，不可能仅仅通过改变信号就完全变成另外一种细胞。至少从我们现在观察到的结果来看，即使出现了一些类似髓系细胞分化的状态，也更多是一种部分转变的中间态，并没有发生完全的逆分化。

图 | 正交嵌合细胞因子受体系统示意图（来源：Nature）

DeepTech：如果 T 细胞的状态确实可以被外部信号重新塑造，那么这种“可编程性”的边界在哪里？我们最终能够在多大程度上主动调控一个免疫细胞的状态和功能？

赵扬：通过输入不同的信号，我们可以影响 T 细胞的激活程度、代谢、存活以及功能，在一定程度上引导它进入我们希望的功能状态。

但这种控制肯定不是无限的。免疫细胞本身有内在的程序，也受到基因背景、发育历史和微环境等因素的影响，所以不能把一个细胞简单看成一台可以完全编程的机器。

我觉得未来更现实的方向，并不是像控制机器人一样完全控制免疫细胞，而是理解它自身的调控规律，在它的生物学边界内进行更加精准的调控和引导。

DeepTech：当我们开始设计自然状态下并不存在的信号组合时，也会带来一个新的问题：这些非天然信号会不会产生天然免疫系统中没有经历过的风险？

赵扬：我觉得非天然信号系统确实需要特别关注安全性。自然界中没有选择某一种信号组合，并不意味着这种组合没有价值，也可能是因为进化需要在不同功能之间取得平衡，比如免疫激活和免疫耐受之间的平衡。

但治疗的目标和进化的目标并不完全一样。治疗往往是在特定疾病环境中，希望针对某一种功能进行优化。

所以对于一个新的信号组合，首先需要理解它的作用机制，包括激活了哪些通路、改变了哪些细胞状态，以及这些变化是否符合我们希望达到的治疗目标。同时，也需要评估它可能带来的风险，比如过度激活、异常分化，或者出现失去控制的情况。

DeepTech：另一方面，细胞治疗现在也在变得越来越“工程化”，可以加入不同受体、细胞因子和调控模块。但真正走向临床，又要求产品足够安全、稳定，而且能够制造。你怎么看工程复杂度和临床可用性之间的平衡？

赵扬：我觉得工程化程度与安全性、稳定性和可制造性并不一定是矛盾的。很多时候，合理的工程化设计反而能够提高 T 细胞治疗的可控性。

比如通过设计受体信号，我们可以更精准地定义细胞接收到的信息，减少天然细胞因子本身存在的多效性和不可预测性，从而让信号调控更加清晰、可控。

从技术角度来看，增加一个合理的遗传模块，也并不一定意味着制造难度就会明显增加。所以我觉得，未来细胞治疗的发展方向并不是简单追求更复杂或者更简单，而是看这些设计能不能真正服务于治疗目标。

如果一种工程化设计能够改善治疗效果，同时保证安全性和可制造性，那么即使它相对复杂，也是有价值的。

DeepTech：从你前面的研究可以看到，你们正在从研究单个细胞因子，逐渐走向更系统地设计免疫信号。加入清华之后，你接下来最希望把这条研究主线推进到什么阶段？

赵扬：我过去的工作主要关注某一个细胞因子信号如何影响 T 细胞功能。未来，我希望进一步系统性地探索更大的信号空间，理解不同信号如何共同调控免疫细胞的状态和命运。

我们希望把受体工程、机器学习和高通量筛选结合起来，建立一个更加系统的免疫信号设计平台。通过对大量天然和非天然信号进行研究，发现其中的调控规律，再利用这些规律去设计下一代更加精准的细胞治疗策略。

其中我最想回答的一个核心问题是，免疫细胞的状态和功能在多大程度上能够被重新编程。我们能不能通过设计免疫信号，让免疫细胞在复杂的疾病环境中保持更持久、更有效，同时也更安全的功能，这是未来希望继续探索的问题。

DeepTech：你刚才提到，最终还是希望这些信号设计能够服务于更精准的细胞治疗。从实验室研究走向患者，转化会是你们实验室未来一个比较重要的方向吗？

赵扬：我们现在实验室的课题，基本都是围绕未来可转化的方向来开展。我们希望利用现有的技术手段，通过工程化的方法，无论是在细胞治疗还是蛋白药物方面，都能够促进实体肿瘤治疗。

我们也希望未来开发出来的细胞产品和蛋白产品，最终能够真正应用到患者身上。目前实验室还处在比较早期的阶段，但已经有一些合作，希望开展临床方面的尝试。

1.Zhao, Y., Chen, J., Andreatta, M. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nat Biotechnol 42, 1693–1704 (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-023-02060-8

2.Zhao, Y., Ogishi, M., Pal, A. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states. Nature 645, 1039–1050 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09393-1

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注：封面/首图由 AI 辅助生成