疫苗前沿 | 浙江大学吴健等发现环状RNA疫苗突破mRNA不稳定与抗原短暂表达瓶颈：GPC3靶向打破肝癌免疫耐受

信使RNA（mRNA）疫苗是癌症治疗的一种有前景的方法。然而，mRNA癌症疫苗的开发面临若干挑战，包括mRNA不稳定性、低效的递送系统以及潜在的生物安全性问题。解决这些问题需要优化mRNA设计、开发新型递送载体并增强免疫应答。

2026年8月，浙江大学吴健，童荣亮和复旦大学陈迪宇共同通讯在Hepatology在线发表题为GPC3-based circular RNA vaccine suppresses hepatocellular carcinoma progression by activating adaptive immune responses的研究论文。

该研究设计了一种编码GPC3的基于circRNA的疫苗用于HCC，并评估了circGPC3疫苗的治疗效果和安全性。circGPC3疫苗表现出持续的抗原产生，克服了传统mRNA疫苗的固有局限性，并产生了更强效且持久的抗肿瘤免疫应答。此外，作者加入了Toll样受体4（TLR4）激动剂作为佐剂以进一步增强免疫应答。

circGPC3疫苗加TLR4激动剂有效抑制了HCC中的肿瘤进展。作者采用多重免疫荧光、单细胞测序、空间转录组学和质谱流式细胞术来表征联合治疗后小鼠的肿瘤微环境（TME）并阐明其机制。

机制上，circGPC3疫苗显著增强了免疫蛋白酶体介导的抗原呈递，并通过MHC-I通路加强了cDC1与CD8⁺ T细胞之间的相互作用，因此促进了适应性免疫应答的更有效启动并重编程了TME。

综上，circGPC3癌症疫苗与mRNA癌症疫苗相比显示出优越的疗效。当进一步与TLR4激动剂联合时，它打破了HCC中的免疫耐受，为HCC提供了一种有前景的转化治疗策略。

如今，多种免疫治疗方法已被应用于治疗恶性肿瘤。治疗性癌症疫苗——一种创新类型的免疫治疗——近年来获得了越来越多的关注。它在恶性肿瘤治疗中表现出相当大的特异性、安全性和耐受性。然而，稳定抗原产生仍然是一个关键挑战，这限制了癌症疫苗的疗效。

随着mRNA平台在COVID-19大流行期间的成功，几种基于mRNA的癌症疫苗已进入临床试验。与携带整合到宿主基因组风险的DNA疫苗以及面临HLA限制和复杂制备等挑战的肽疫苗相比，mRNA疫苗提供了一种新颖的替代方案。它允许编码肿瘤抗原和/或免疫调节分子，这是诱导适应性和先天性免疫应答两者的关键优势。

尽管有这些益处，mRNA疫苗仍面临挑战，包括不稳定性、免疫耐受的可能性和低效的递送系统。此外，通过体外转录（IVT）生产的mRNA在细胞中具有相对较短的半衰期，需要通过核苷酸替换、甲基鸟苷帽和密码子优化等修饰来提高稳定性。

然而，这些修饰显著增加了生产成本而未大幅改善稳定性。此外，系统性修饰（如n1-甲基假尿苷，m1Ψ）可在翻译过程中诱导核糖体移码，如在接种COVID-19 mRNA疫苗的患者中所见。因此，增强RNA稳定性和延长蛋白表达持续时间的替代方法可能释放RNA疫苗在癌症治疗中的全部潜力。

图1.全文总结图（摘自Hepatology）

环状RNA（circRNA）是一类共价闭合的非编码RNA。与mRNA相比，其环状结构通过保护免受核酸外切酶降解来增强稳定性，从而延长其在体内的持久性并改善抗原表达。持续的抗原表达是在癌症免疫治疗中引发持久且有效的抗肿瘤免疫应答的关键。

近期研究表明，尽管缺乏5′帽，circRNA可通过内部核糖体进入位点（IRESs）介导核糖体起始和蛋白翻译。这使得circRNA成为递送免疫原的有前景载体。

Wei团队开发了一个circRNA-RBD疫苗平台，该平台在小鼠和恒河猴中针对SARS-CoV-2变异株提供了强有力的保护而不引起症状，证明了基于circRNA的疫苗的安全性和耐受性。

鉴定具有高免疫原性和精确靶标特异性的抗原对于诱导强效且持久的免疫应答至关重要。Glypican-3（GPC3）——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族成员——通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜。

GPC3在肝细胞癌（HCC）中高表达，使其成为一种特异性生物标志物。诊断HCC的敏感性和特异性分别为68%和92%。目前，多种基于GPC3的治疗候选物正在进行临床试验，包括单克隆抗体、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法。然而，全球尚无GPC3靶向药物获批用于临床应用。

临床试验表明，基于GPC3的肽疫苗作为单一疗法抗肿瘤疗效有限。这可能是由于抗原片段有限，从而限制了整体免疫应答。因此，迫切需要改进的免疫治疗方法。基于GPC3的RNA癌症疫苗提供了一种有吸引力的替代方案。

RNA疫苗能够编码完整抗原，包括所有免疫表位，从而诱导更全面的免疫应答。此外，RNA疫苗的生产更简单且更具成本效益。然而，目前尚无靶向GPC3编码抗原的RNA癌症疫苗。

在本研究中，作者旨在开发一种基于circRNA的癌症疫苗，靶向肿瘤相关抗原（TAA）GPC3，以改善抗原稳定性和抗肿瘤疗效。此外，作者加入了免疫佐剂以进一步增强免疫应答。作者还对基于circGPC3的癌症疫苗的潜在机制提供了见解。作者的研究可能为改善HCC癌症免疫治疗疗效提供一种有前景的策略。

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来源| 生物谷

校稿| Alice编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Leon