Nature | 从“构象偏向”到“组装偏向”：小分子“分子胶水”重塑β₂AR信号转导

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体最大的膜受体家族之一，广泛参与神经、心血管、代谢和免疫等重要生理过程，也是目前最重要的药物靶点家族之一。过去数十年，GPCR药理学研究主要聚焦于一个核心问题：配体如何改变受体构象，以及不同受体构象如何决定下游信号蛋白的选择。然而，越来越多的研究发现，GPCR并非始终以单体形式存在。受体可以在细胞膜上形成二聚体甚至更高阶的寡聚体，但这些高阶组装状态究竟是否具有明确的功能意义，以及能否被小分子主动调控，一直是GPCR领域的重要科学问题。

近日， 南方科技大学医学院徐俊副教授与斯坦福大学医学院分子与细胞药理系Brian Kobilka教授 在Nature上发表了文章A biased allosteric modulator is a molecular glue forβ2AR dimerization， 揭示了一种令人意外的调控机制：小分子变构调节剂AP-7-168（以下简称AP）能够像“分子胶水（molecular glue）”一样，将两个β₂肾上腺素能受体（β₂AR）稳定在特定的二聚体构象中，并由此重新塑造受体的信号转导。研究表明，AP稳定的β ₂ AR二聚体能够保留Gs蛋白介导的信号，同时限制β-arrestin募集及受体脱敏，从而实现持续性的气道舒张。 这一发现不仅解释了AP特殊药理作用背后的分子机制，也提示GPCR的信号偏向不仅可以通过改变单个受体的构象实现，还可以通过改变受体的高阶组装状态实现。

GPCR信号偏向：不仅是“构象选择”

同一个GPCR可以响应不同配体，产生截然不同的下游信号 响应 。这种现象被称为biased signaling，即信号偏向。传统观点认为，biased signaling主要来源于配体诱导的受体构象变化。不同配体将受体稳定在不同构象，从而改变受体与G蛋白、β-arrestin等下游效应蛋白之间的相互作用。但这种经典模型更多关注的是单个受体分子的构象变化。事实上，GPCR可以在细胞膜环境中发生二聚化和寡聚化。由此产生一个更加基础的问题：如果受体的“邻居”发生了改变，是否也会改变受体的信号选择性？此次研究为这一问题提供了一个明确的答案。

β ₂ AR ：从经典的受体 -G 蛋白偶联到持续信号的药理学难题

β ₂ AR是研究最为深入的A类GPCR之一，同时也是哮喘和慢性阻塞性肺疾病等气道疾病的重要药物靶点。β ₂ AR激活后能够与Gs蛋白结合，促进下游cAMP信号，从而引起气道平滑肌舒张，因此， β ₂ AR-Gs信号是其发挥支气管舒张作用的核心分子基础。

β ₂ AR也是GPCR结构生物学发展历程中具有里程碑意义的受体。2011年， 斯坦福大学 Brian Kobilka等研究团队首次解析了激动剂结合的β ₂ AR与Gs蛋白复合物结构，捕获了GPCR处于活化状态并与异源三聚体G蛋白结合的关键结构快照。这项工作首次在原子层面揭示了GPCR如何通过构象变化打开胞内G蛋白结合界面，以及受体如何与Gs蛋白形成信号转导复合物，为理解GPCR介导的跨膜信号传递建立了重要的结构基础。凭借这一系列关于GPCR结构与信号转导的开创性研究，Brian Kobilka与Robert Lefkowitz于2012年共同获得诺贝尔化学奖。

然而，β ₂ AR并不是一个简单的“开关”。受体被激活并结合Gs之后，持续的刺激还会触发GRK介导的受体磷酸化，并进一步促进β-arrestin募集。β-arrestin一方面可以竞争性限制受体与G蛋白的进一步偶联，另一方面还参与受体内吞和信号调控，最终导致β ₂ AR脱敏。因此，β ₂ AR药理学中一直存在一个重要的矛盾：如何在保留有利于气道舒张的Gs-cAMP信号的同时，避免或延缓β-arrestin介导的受体脱敏？这一问题也促使研究者开始寻找能够在两条信号通路之间产生选择性调控的分子 。

Benovic团队的前期发现：一个“反常”的药理学现象

围绕这一问题， 托马斯杰斐逊大学 Jeffrey L. Benovic 团队此前通过系统的化合物筛选和结构-活性关系研究，发现了一类针对β ₂ AR的β-arrestin偏向性负变构调节剂（β-arrestin-biased negative allosteric modulators,NAMs）。这类化合物能够有效抑制β-arrestin募集，却对Gs介导的cAMP信号产生相对较小的影响；在此基础上，研究团队进一步优化获得了高效化合物AP-7-168（AP）。 更令人关注的是，AP能够在细胞和离体组织模型中维持β ₂ AR激动剂诱导的受体活化和支气管舒张，并显著延缓受体脱敏。 那么，AP究竟是如何实现这种信号偏向的？按照传统的biased signaling模型，人们可能首先想到，AP或许通过稳定某一种特殊的β ₂ AR单体构象，实现对不同信号蛋白的选择性调控。然而，后续研究揭示的答案，却完全不同 。

一个意外的发现：AP把两个β ₂ AR“粘”在了一起

为回答这一问题，研究团队结合冷冻电镜、单分子荧光、生物物理及细胞功能实验，对AP作用下的β ₂ AR进行了系统研究。结构解析带来了关键线索。在AP存在的条件下，两个β ₂ AR分子形成稳定的同源二聚体。更令人关注的是，两个AP分子分别结合于两个受体亚基之间形成的界面区域。这一界面主要由两个β ₂ AR的TM3、TM4和TM5共同构成（图1）。因此，AP并不是简单地结合一个受体内部的变构口袋，而是利用两个受体共同形成的界面，将两个β ₂ AR稳定在特定的相对空间位置。换句话说，AP表现出了类似“分子胶水”的作用：AP结合 → 稳定受体-受体界面 → β₂AR二聚体形成。这一发现改变了我们理解AP作用机制的方式。传统配体通常被理解为“结合一个受体并改变其构象”，而AP所做的事情更加特别：它通过改变两个受体之间的关系，改变受体整体的四级结构。

图 1 . AP 与 β ₂ AR 的独特互作模式

二聚化如何产生信号偏向？

仅仅形成二聚体并不足以解释AP的药理作用 。 真正关键的问题是：为什么二聚化能够保留Gs信号，却限制β-arrestin？研究发现，AP稳定的β ₂ AR二聚体仍然能够支持Gs蛋白结合和下游信号传递，而β-arrestin募集则受到明显抑制。进一步的结构和功能分析表明，二聚体形成后，受体胞内区域的空间环境发生改变，使GRK和β-arrestin难以采用其经典的受体结合模式。因此，AP并不是简单地让β ₂ AR处于“更活跃”或“更不活跃”的状态。它改变的是：受体与不同信号转导蛋白之间的空间兼容性 。 Gs仍然可以进入并传递信号，而β-arrestin的结合则受到限制。由此，β ₂ AR二聚体本身成为了一种具有特定信号选择性的受体状态。这为GPCR biased signaling提供了一个新的解释框架：信号偏向不仅可以来自受体内部构象的改变，也可以来自受体之间组装方式的改变 。

从二聚体到纳米簇：GPCR高阶组装的功能意义

研究团队进一步发现，AP诱导的β ₂ AR二聚化并不是终点。在细胞膜环境中，AP不仅促进β ₂ AR二聚体形成，还能够推动受体进一步形成更高阶的nanoclusters（纳米簇）。这一结果提示，GPCR在细胞膜上的空间组织可能具有更加复杂的层级：单体 → 二聚体 → 寡聚体 → 纳米簇 。 过去，我们更多关注：Ligand → receptor → G protein / β-arrestin 。 而此次研究提出了一个新的层级：Ligand → receptor assembly → transducer selection → signaling output 。 也就是说，GPCR的空间组装状态本身可能就是决定信号 响应 的重要变量。这使得GPCR药理学从传统的“构象调控”进一步拓展到了“组装调控”。

从“biased conformation”走向“biased assembly”

GPCR biased signaling近年来一直是药物研发的重要方向。传统的biased ligand设计主要试图通过稳定特定受体构象，使受体 preferentially 激活某一条信号通路。而AP提供了一个不同的思路：与其只改变受体“是什么构象”，不如进一步改变受体“如何组装”。AP通过稳定β ₂ AR-β ₂ AR界面，使受体形成特定的二聚体状态；二聚体进一步改变受体与G蛋白、GRK和β-arrestin之间的相互作用，从而产生信号偏向（图2）。 因此，这项研究提出了一个值得关注的概念： biased signaling不仅可以是biased conformation，也可以是biased assembly 。 也就是说， 受体的四级结构可能本身就是一个可以被药物编程的信号维度。

图 2 . AP 诱导β₂AR产生偏向性信号的机制模型

“分子胶水”能否成为GPCR药物设计的新策略？

这一发现对于β ₂ AR具有直接的药理学意义。通过稳定特定的β ₂ AR二聚体构象，AP能够在维持Gs介导支气管舒张信号的同时，降低β-arrestin介导的受体脱敏，从而帮助解释其持续性气道舒张效应。但更值得关注的是，这一机制可能具有超越β ₂ AR的意义。人体拥有大量GPCR，其中许多受体的高阶组装状态及其功能仍然缺乏深入理解。如果其他GPCR同样存在可以被小分子稳定的受体-受体界面，那么未来的药物设计策略可能不再局限于寻找能够改变受体构象的配体，而是进一步寻找：能够精准控制受体二聚化或寡聚化状态的“分子胶水”。这意味着，未来GPCR药物研发或许可以从 “ 如何改变受体的构象？ ” 进一步拓展到：“如何改变受体的组装？” 。 甚至进一步追问：能否通过编程受体的空间组织方式，选择性重塑其信号 响应 ？”

从一个具有特殊信号偏向性的变构调节剂出发，这项研究最终揭示了一个更具普适意义的机制：AP作为“分子胶水”稳定β₂AR二聚体 → 改变受体高阶组装状态 → 限制GRK/β-arrestin介导的受体调控 → 保留Gs信号 → 延缓受体脱敏 → 维持气道舒张。同时，AP促进β ₂ AR形成更高阶纳米簇的发现，也进一步提示GPCR的空间组织可能是调控细胞信号的重要维度。因此，这项研究最值得关注的并不仅仅是“β ₂ AR可以形成二聚体”，而是它进一步证明GPCR的高阶组装状态可以被小分子药理学地稳定，并成为调控信号偏向的一个新维度。从“配体改变受体构象”到“配体改变受体组装”，GPCR信号调控的药理学版图正在被进一步拓展。

南方科技大学医学院徐俊副教授与斯坦福大学医学院分子与细胞药理系Brian Kobilka 教授为本文的共同通讯作者，斯坦福大学博后沈杰民与研究生Teja Peddada 为共同第一作者。托马斯杰斐逊大学Jefferey Benovic 教授团队为小分子AP的发现和功能药理研究做出了重要贡献。威斯康星医学院Michael Lerch 教授、韩国汉阳大学Pil Seok Chae教授为这项研究提供了关键支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10892-y

制版人： 十一

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