【Org. Lett.】室温、无金属、无需光照，羧酸脱羧氧化制备醛酮！收率高达90%

羧酸脱羧氧化反应 制备醛酮 ，能够在分子骨架上脱去一个碳原子，在复杂分子与药物化学合成中具备独特的合成切断优势，因此受到广泛关注。已报道的脱羧氧化主要分为两类策略：一、催化策略，光催化、过渡金属催化、光‑金属双催化；这类方法大多需要光照或者过渡金属催化剂。二、氧化剂介导策略，使用 HgO/HgF₂、高碘酸四丁铵 / 高碘酸钠、四乙酸铅、二乙酸碘苯等氧化剂；该类体系往往需要高温，或者使用有毒金属试剂。

高价碘 (III) 试剂可以活化羧酸生成二羧酸芳基碘 (III)，该物种可以作为烷基自由基前体。Hantzsch酯（HE，NADH 还原型辅酶类似物）可作为有机还原剂，促进二羧酸芳基碘 (III) 碎片化，在无金属、无光照条件产生烷基自由基，该模式已经用于脱羧 加成反应。

近期， Qingye Fang等人报道了 室温、无金属、无需光照，利用空气中 O₂作为氧源，Hantzsch 酯（HE）介导羧酸脱羧氧化生成醛酮的新方法。反应中间体二羧酸苯基碘 (III) 可由羧酸与亚碘酰苯（PhIO）原位反应便捷制备。机理研究有力证明氢过氧化物是该转化过程的关键中间体。 【 Org. Lett. 2026, 28, 10924–10929; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02796 】

反应条件优化

模型底物：4‑溴苯乙酸原位生成的二羧酸苯基碘 (III) 2a；反应在空气、室温下进行 30 min，产物为 4‑溴苯甲醛 3a。

溶剂筛选：DCM 产率 24%；DCE、氯仿、甲苯、丙酮产率更低；DMF 几乎无产物（trace）。

添加剂筛选：路易斯酸 BF₃・OEt₂、无机碱碳酸铯、乙酸钠均只得到痕量产物；有机胺可以促进反应，DIPEA 得到 40% 产率，三乙胺 Et₃N 效果最优，产率 54%。

三乙胺当量优化：1.0 equiv 54%；2.0 equiv 66%；3.0 equiv 74%；提升至 4.0 equiv 产率下降至 68%，最优三乙胺用量 3.0 当量。

HE 当量优化：HE 从 1.1 当量提升至 1.5 当量，产率提升至 80%；继续增加至 2.0 当量产率小幅回落至 78%，最优 HE 为 1.5 当量。

避光对照实验：避光条件下，产率 79%，证明该反应不需要光照参与。

最优条件：DCM 作溶剂，1.5 当量 HE，3.0 当量 Et₃N，空气氛围，室温，反应 30 min。

注意：PhIO（亚碘酰苯）具有潜在爆炸风险，需要少量储存，远离热源。

反应分两步：一、羧酸与 PhIO、硫酸镁在 DCM 室温反应 10 min，原位生成二羧酸苯基碘 (III)；二、加入 HE、Et₃N，空气室温反应 30 min。

芳基乙酸（生成醛）：对位带有给电子基团（‑CH₃、叔丁基、‑OMe）、卤素（F、Cl、Br、I）、吸电子基团（‑CN、‑CO₂Me、‑CF₃、‑OCF₃）的底物，均能以中等至良好收率得到对应苯甲醛产物 3a‑k；苄氧基取代底物 3l 产率下降。间位、邻位取代底物得到产物 3m‑p，产率 60‑75%，反应对取代位置不敏感。稠环、苯并二氧戊环、噻吩、苯并呋喃杂环、多取代底物得到产物 3q‑v，产率 61‑90%。含有碳碳双键的底物可以选择性得到 α,β‑不饱和醛 3w，产率 52%，双键保留。

α‑芳基取代仲羧酸（生成酮）：二级芳基乙酸底物效果良好，得到各类酮 3x‑ag，产率 60‑77%；简单芳基甲基酮、环酮、二芳基酮（芴酮、占吨酮、二苯甲酮及其氯 / 甲氧基取代衍生物）均可合成。

药物分子后期修饰：选取多种含羧酸的非甾体抗炎药（托美汀、异恶派酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、洛索洛芬、扎托洛芬）进行反应，得到对应的醛酮产物 3ah‑an，均为中等收率，证明该方法可用于复杂药物分子的后期结构改造。

局限性：脂肪族羧酸（1‑金刚烷乙酸、4‑苯基丁酸、硬脂酸）在标准条件下无法得到目标醛。

特殊底物： 吲哚美辛（indomethacin）底物反应时，没有得到预期羰基产物，而是分离得到氢过氧化物中间体 4ao，分离产率 32%。延长反应时间、升高温度也不能转化为醛，说明该底物对应的氢过氧化物难以进一步分解，发生中间体积累。

机理控制实验

氧气必要性实验：氮气氛围下反应，检测不到产物 3a，证明氧气是生成羰基产物必不可少的条件。

自由基捕获实验：加入 TEMPO 或者 BHT 自由基捕获剂，反应被抑制；HRMS 检测到 4‑溴苄基‑TEMPO 加合物，证明反应存在苄基自由基中间体。

氢过氧化物中间体验证：单独制备氢过氧化物 4a进行对照实验。1、体系含有 Et₃N 时，无论是否加入 HE，氢过氧化物均可高效转化为醛 3a（加 HE：82%；不加 HE：84%）；2、无三乙胺条件下，无论有无 HE，仅得到痕量产物。

该结果证明：氢过氧化物是关键中间体；三乙胺负责促进氢过氧化物分解为羰基，HE 不参与这一步转化。TEMPO/BHT 不能抑制氢过氧化物到醛的转化，说明该步是非自由基过程。

物料回收实验：二羧酸苯基碘 (III) 底物 2a 反应后，经过碱处理、酸化，可以回收原料羧酸 1a，回收率 85%；HE 被氧化后的吡啶产物，可按照文献方法重新还原为 HE，回收产率 81%。说明二羧酸苯基碘 (III) 分子中只有一个羧酸单元参与反应，另一分子羧酸可以回收，HE 氧化产物可以再生。

反应机理：

• 羧酸 1 被 PhIO 活化，原位生成二羧酸苯基碘 (III) 中间体 2；

• HE 向中间体 2 发生单电子转移 SET，生成碘自由基阴离子 Int‑1、HE 自由基中间体 Int‑2 与质子；三乙胺中和质子；

• Int‑1 发生 O‑I 键断裂伴随脱羧，释放 CO₂与 PhI，同时释放一分子羧酸（可回收），生成烷基自由基 Int‑3；

• 烷基自由基 Int‑3 捕获空气中 O₂，生成过氧自由基 Int‑4；Int‑4 从 HE 自由基 Int‑2 攫氢，得到氢过氧化物 4，同时生成吡啶产物 5；

• 三乙胺促进氢过氧化物 4 发生非自由基消除：与过氧基团相连碳发生去质子，同时 O‑O 键断裂，形成 C=O，得到羰基产物 3。

本文开发了一种 Hantzsch 酯介导的脱羧氧化反应，底物为原位生成的二羧酸苯基碘 (III)。该方法以空气中的氧气作为氧化剂，室温条件下进行，无需光照、无需金属添加剂，能够制备醛、酮类化合物。机理研究强有力证实氢过氧化物是该转化的关键中间体。总体而言，该方法以易得的羧酸作为原料，为制备醛酮提供了条件温和、实用性较强的合成策略。

参考资料：Conversion of Phenyliodine(III) Dicarboxylates to Carbonyl Compounds via Hantzsch Ester-Enabled Decarboxylative Oxygenation；Qingye Fang, Jiaxin He, Kaiyue Yang, Dan Xiao, Yilin Wang, Zhijian Wang, Yunfei Du,*and Kang Zhao*；Org. Lett. 2026, 28, 10924–10929; https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02796