四川
CD8⁺ T细胞是人体适应性免疫系统中的“杀手部队”，能精准识别肿瘤细胞表面的异常抗原并发动攻击。在血液肿瘤中，自体CAR-T细胞疗法已取得突破性成果，但在实体瘤中，T细胞往往“失能”——表现为攻击能力下降、增殖受阻、细胞因子分泌减少，最终走向“耗竭”。这一现象被归因于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制，如大量Treg细胞、缺氧、代谢紊乱、免疫检查点（如PD-1/PD-L1）激活等。
近年来，研究者试图通过基因编辑手段“改造”T细胞，使其更持久、更强效。然而，多数策略仍聚焦于外在信号通路（如阻断PD-1），而忽略了T细胞内部的“内在调控开关”。
2026年9月8日，中国医学科学院/南开大学曹雪涛团队在PNAS在线发表题为“In vivo genome-wide CRISPR screens identify FOXR1 as a suppressor of CD8+T cell antitumor immunity”的研究论文，该研究首次揭示了一个关键转录因子——FOXR1，它在CD8⁺ T细胞中扮演着“功能刹车”的角色。
研究人员通过体内全基因组CRISPR筛选，在大量候选基因中锁定FOXR1。实验发现，当FOXR1被敲除后，T细胞的效应功能显著增强：IL-2、IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B、穿孔素等关键细胞毒性分子大量上调，细胞杀伤能力大幅提升。多组学分析进一步证实，FOXR1能直接结合到这些效应基因的启动子区域，通过抑制转录和染色质开放来“关闭”它们的表达。
FOXR1在体外和体内均抑制小鼠CD8+T细胞的效应功能（图源自PNAS）
更重要的是，在抗CD19 CAR-T细胞中敲除FOXR1，使其在小鼠乳腺癌、胰腺癌等实体瘤模型中表现出更强的抗肿瘤活性，且肿瘤生长延缓、生存期延长。这表明，FOXR1并非只是“旁观者”，而是T细胞功能衰竭中的一个核心“内在检查点”。
这一发现为实体瘤免疫治疗提供了全新思路：无需改变CAR-T细胞的抗原识别能力，只需解除其内部的“功能抑制”，即可大幅提升杀伤效率。未来若能在临床前阶段验证其安全性与可控性，FOXR1或将成为下一代CAR-T疗法中“功能增强模块”的关键靶点，真正实现从“识别”到“高效杀伤”的跨越。
参考消息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2534362123
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