肿瘤学年鉴上月发表：肾癌切干净了还要打一年针

《肿瘤学年鉴》8 月 26 日在线发表了 KEYNOTE-564 试验的五年结果。这项三期试验入组 994 名复发风险增高的透明细胞肾癌患者，肾脏切除手术之后随机分成两组，一组打帕博利珠单抗约一年，一组打安慰剂。中位随访 70 个月，用药组 5 年总生存率 87.7%，安慰剂组 82.3%。

很多刚做完手术的人听到这个安排，第一反应是不理解。病理报告写着切缘干净，复查的 CT 也看不到东西，肿瘤已经不在身上了。这时候再打一年针，打给谁？

切干净了，为什么还会复发

问题出在「看不到」这三个字上。

CT 能稳定分辨出来的结节，直径大约在 5 毫米上下。肿瘤生物学里有个常用的粗略换算：1 立方厘米的肿瘤组织大约含 10 亿个细胞。按这个比例推，一个刚好能被 CT 看见的 5 毫米结节，里面已经有几千万个癌细胞。反过来说，几万、几十万个癌细胞散在肺里、骨头里或者肝里，任何影像都查不出来。

肾癌走的播散路线又特别直接。肾脏的静脉血汇进肾静脉，肾静脉直接注入下腔静脉，回到右心，再被泵进肺。癌细胞一旦进了肾静脉，基本是顺流而下，中间没有多少关卡。这也是为什么肾癌最常见的第一转移部位是肺。

所以「切干净」这个说法，准确的意思是：看得见的那部分切干净了。KEYNOTE-564 里安慰剂组的数字正好印证了这个说法。这些人都做了手术，病理和影像都算干净，5 年时无病生存的比例是 52.2%，也就是将近一半的人在五年之内复发或者去世了。

为什么是免疫药，为什么是术后这一年

这个药在身体里干的活，含糊过去，后面的数字都没法读。

T 细胞是免疫系统里负责动手杀伤的那一类细胞。它表面有一个叫 PD-1 的分子，作用相当于刹车：只要有东西按上去，它就停手。这个设计本来是保护自己人的：正常组织表面挂着 PD-L1，T 细胞路过被按一下刹车，就不会误伤。

很多癌细胞学会了同一招。它们在自己表面大量挂出 PD-L1，T 细胞凑过来，刹车被按住，杀伤的动作做不出来。帕博利珠单抗是一种抗体，它的活干得很单一：抢先结合 T 细胞上的 PD-1，把这个刹车口堵住，让癌细胞按不上。刹车按不住，T 细胞就接着干活。

这里有个容易搞混的地方：它不是直接杀癌细胞的药。化疗药是自己动手，免疫检查点抑制剂是把自家士兵的手铐解开。这个区别决定了后面所有的事。它的效果取决于体内本来有没有认得出癌细胞的 T 细胞，它的副作用也来自被松开的 T 细胞对自身组织动手。

那为什么选在手术之后这一年？因为这是体内癌细胞数量最少的时候。

免疫系统清掉几百、几千个散在细胞，和啃掉一个五厘米的瘤块，是两件难度差着量级的事。大瘤块内部会长出一套压制免疫的环境：局部缺氧、调节性 T 细胞聚集、髓系来源的抑制细胞聚集，进去的杀伤 T 细胞待久了会变得疲惫无力。把原发灶切掉，相当于把这个压制中心拆了；这个时候再给药，剩下那些散兵才有被清掉的可能。

手术和这一年的药，是一前一后两个动作，不是两套互相替代的方案。

同样是免疫药，为什么另外两项试验没成

如果上面这套道理成立，那所有免疫检查点抑制剂用在肾癌术后都该有效。事实不是这样。

2022 年《柳叶刀》发表的 IMmotion010 试验，778 名复发风险增高的肾癌患者，术后随机给阿替利珠单抗或安慰剂，每 3 周一次共 16 个周期、约一年。中位随访 44.7 个月，中位无病生存 57.2 个月对 49.5 个月，风险比 0.93（95% CI 0.75–1.15），p=0.50。作者的结论写得很直白：不支持把阿替利珠单抗用于肾癌术后辅助治疗。

2023 年《柳叶刀》发表的 CheckMate 914 试验 A 部分，816 人，术后随机给纳武利尤单抗加伊匹木单抗或安慰剂。中位随访 37.0 个月，风险比 0.92（95% CI 0.71–1.19），p=0.53，同样是阴性。

三项试验都是三期随机双盲，入组的都是复发风险增高的肾癌、以透明细胞癌为主（IMmotion010 还收了有肉瘤样成分的），结果一正两负。差别在哪里？从各自的摘要里能看到几条确凿的不同：

① 药不一样。帕博利珠单抗挡的是 T 细胞那一侧的 PD-1；阿替利珠单抗挡的是癌细胞那一侧的 PD-L1；CheckMate 914 用的是 PD-1 抗体加 CTLA-4 抗体的双免联合。

② 疗程不一样。KEYNOTE-564 和 IMmotion010 都打约一年，CheckMate 914 的计划疗程是 24 周。

③ 打完的人数不一样。CheckMate 914 里因不良事件停药的，用药组是 404 人中的 129 人（32%），安慰剂组 407 人中的 9 人（2%）。用药组将近三分之一的人没按计划打完。

④ 终点的评定方式不一样。KEYNOTE-564 的无病生存由研究者评定，CheckMate 914 由盲态独立中心评审。

⑤ 入组的风险标准和分期构成也不完全相同。

这几条都是摘要里写着的事实。但哪一条、或者哪几条造成了结果的差异，目前没有定论。把「PD-1 抗体比 PD-L1 抗体强」或者「必须打满一年」当成结论，是从三项试验的表面差异倒推原因，证据不够。

能确定的只有一句：在肾癌术后这个场景里，免疫检查点抑制剂不是一类可以互相替换的药。具体到某个药、某个疗程，得看它自己那项试验的结果。

5.4 个百分点是什么概念

回到 KEYNOTE-564 这次的五年数据。

总生存是这里面最硬的终点。风险比 0.66，新闻标题会写成「死亡风险下降三分之一」。这句话没有错，但它是个相对数。落到绝对数上：5 年时还活着的比例，用药组 87.7%，安慰剂组 82.3%，差 5.4 个百分点。

换个说法更好懂。大约每 19 个人打这一年的药，到第 5 年时多 1 个人还活着。另外那 18 个人里，绝大多数本来就会活着，安慰剂组 82.3% 这个数字说的就是他们。

这不是在说这个药不好。在癌症辅助治疗里，能把总生存推动 5 个百分点、而且统计学上站得住，已经是很少见的结果，尤其是在基线生存率本来就高的人群里：底数越高，能往上挪的空间越小。

真正需要想明白的是另一个问题：事先分不清谁是那 1 个、谁是那 18 个。目前没有哪个指标能在术后可靠地告诉医生「这个人会复发、那个人不会」。所以这一年的药，是让所有符合条件的人一起承担，去换其中一部分人的获益。这是所有辅助治疗共同的算术，不是肾癌独有的。

代价是什么

PD-1 这个刹车是全身通用的，不是只装在认得出癌细胞的那部分 T 细胞上。抗体把刹车口堵住以后，T 细胞对癌细胞变凶，对自身组织也一起变凶。

所以免疫相关不良反应的清单，看起来像一串自身免疫病：甲状腺功能减退或者亢进、结肠炎引起的腹泻、肺炎引起的干咳和气短、肝炎、垂体炎，少数人出现 1 型糖尿病。和化疗的副作用不同的地方在于，这一类反应可能在停药之后才冒出来，也可能留下不可逆的部分，比如甲状腺被打坏了，后面要长期补甲状腺素。

KEYNOTE-564 这次的摘要只写了「安全性与既往分析基本一致」，没有给新的发生率数字，所以帕博利珠单抗单药在这个人群里的具体比例，这里不编。

能给一个量级参照的是 CheckMate 914：双免联合组 3–5 级不良事件 38%，安慰剂组 10%；用药组有 4 例死亡归因于治疗，安慰剂组 0 例。那是两种免疫药联用，毒性高于单药，不能直接套到帕博利珠单抗头上。但它说明这一类药的代价是实打实的，不是「没什么副作用的针」。

这项试验能说明什么，不能说明什么

能说明的：复发风险增高的透明细胞肾癌，手术之后用帕博利珠单抗约一年，到第 5 年时无病生存和总生存都优于安慰剂；中位随访 70 个月、最短也有 60 个月，说明这不是随访早期的假象。摘要写明获益在各主要亚组之间一致。

不能说明的有几条，值得一条一条看：

① 不能推到所有肾癌。这项试验入的是「复发风险增高」的透明细胞癌。肿瘤小、分期早、病理上没有高危特征的那一大类患者不在里面，也不该照搬。具体谁算风险增高，要由主治医生结合病理报告的分期、分级、有没有肉瘤样成分、有没有淋巴结转移、是不是已经切干净的寡转移来判断。

② 不能推到非透明细胞的肾癌，比如乳头状癌、嫌色细胞癌。

③ 不能说「打了就不会复发」。用药组 5 年时仍有 39.1% 的人复发或去世。

④ 时间上还没走完。这是第 4 次预设的中期分析，数据截止 2024 年 9 月，两组的中位总生存都还没达到，意味着大多数人还活着，更长期的两条曲线会分得更开还是重新靠拢，现在不知道。

还有一条正在往前走。同一个方向上，帕博利珠单抗加一种叫贝组替凡的 HIF-2α 抑制剂，在 LITESPARK-022 试验里无病生存优于帕博利珠单抗单药。今年 9 月《ESMO Open》上有一篇研究，把 KEYNOTE-564 和 LITESPARK-022 的生存曲线重建成个体数据再合并，共 2835 人，算出联合方案对安慰剂的无病生存风险比 0.55（95% CI 0.45–0.69）。这里要留个心眼：重建数据做的是间接比较，两项试验的人群和年代都不同，不是把同一批人随机分到两个方案里比出来的。它可以当线索，不能当定论。

如果家里有人刚做完肾癌手术

有三个问题值得在复诊时问主治医生。

一是病理报告到底属不属于「复发风险增高」那一类，这决定了上面这些数字跟本人有没有关系。二是如果属于，这一年的药在本人身上大概能挪动多少；医生会结合分期和病理给一个范围，这个范围比风险比更有用。三是开始用药之前，要不要先查一次甲状腺功能和血糖留个基线。最后一条常被忽略，但万一后面出现问题，手上有没有这次基线，判断起来差别很大。

肾癌术后要不要加这一年的药，是一个需要拿着自己的病理报告去谈的问题，不是看一篇文章能定的。

参考来源

Haas 等，Annals of Oncology 2026

Motzer 等，Lancet 2023

Pal 等，Lancet 2022

Cigliola 等，ESMO Open 2026

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