每3秒就有1人“忘记自己”！细胞外囊泡：能“钻进”大脑，还能“守护”记忆

本文重点摘要

每3秒，全球就新增一位痴呆患者。中国患者数居世界第一，而现有药物因血脑屏障阻挡，难以抵达大脑病灶。近年来，科学研究表明：

1） 细胞外囊泡——这种能钻进大脑的“纳米快递”，正带来新转机。它天生可穿越血脑屏障，还能装载多种治疗分子，被工程化改造为精准导弹。

2） 日本与瑞金医院临床试验显示，鼻喷干细胞外囊泡安全，且患者认知功能显著改善。为阿尔茨海默病的无创精准干预，开辟了全新的再生医学路径。

本期撰文：中山大学 浅蓝

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

每3秒，全世界就会多一位痴呆患者，而阿尔茨海默病正是其中最常见的类型。

中国是全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家。根据《中国阿尔茨海默病报告2022》，中国阿尔茨海默病患者数已超过1000万，占全球的1/4，患病率和死亡率均高于全球平均水平。

近日，发表在《PLOS ONE》上的一项重磅研究的结论——复旦大学附属华山医院团队基于全球疾病负担（GBD）2021数据分析发现：从1990年到2021年的32年间，我国阿尔茨海默病及其他痴呆症的发病人数、患病人数、死亡人数均翻了3倍，远超全球同期约1倍的涨幅。

女性发病率高于男性，而男性死亡率更高，高空腹血糖和吸烟被确认为两大关键风险因素。

目前，我国阿尔茨海默病及相关痴呆患病人数已接近1700万，位列居民第六大死因。

2021年中国及全球不同年龄组及性别的阿尔茨海默病及其他痴呆症负担情况

阿尔茨海默病：大脑里的 "橡皮擦" 为什么这么难治？

AD 的核心病理特征有两个：

一是大脑里堆积的 β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块，就像下水道里的油污，越积越多；

二是神经元内部的 tau 蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结，像一团团乱麻把神经元内部的 "运输系统" 堵死。

这两个 "元凶" 再加上神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍，共同把神经元一步步推向死亡。

除了病理复杂，还有一道天然屏障挡在所有药物面前：血脑屏障（BBB）。这道屏障像一道严密的 "边检站"，把传统大分子药物、抗体几乎全部挡在门外。

传统口服药的血脑屏障穿透率也只有 15% 左右，而静脉输注的单抗更是只有不到 0.1% 能进入大脑。药到不了病灶，再精准的靶点也白搭。

这就是 AD 治疗的双重困境：病理太复杂，单靶点不够用；屏障太坚固，药进不去。 如下图所示，细胞外囊泡恰恰在这两个难题上都给出了新的解法。

（图片见于参考文献2）

细胞外囊泡：能钻进大脑的 "纳米快递"

细胞外囊泡是什么？

简单说，它是几乎所有细胞都会分泌的一种纳米级小囊泡，直径只有 30 到 150 纳米，大约是头发丝直径的千分之一。

别小看这个 "小泡泡"—— 它里面装着蛋白质、脂质、mRNA、microRNA 等多种生物活性分子，是细胞之间传递信息的 "快递包"。

（图片来自参考文献2）

如上图所示，在 AD 治疗领域，细胞外囊泡的核心优势有三个。

细胞外囊泡的核心优势：

第一， 天生就能穿越血脑屏障。

表面表达转铁蛋白受体、胰岛素受体和整合素等分子，能与血脑屏障的内皮细胞 "对接"，通过受体介导的跨细胞转运直接进入大脑。这是它比单抗和大多数药物都强的地方 —— 不用 "硬闯"，而是 "刷脸" 进去；

第二， 生物相容性好、安全性高。

细胞外囊泡是人体自身产生的 "内源纳米颗粒"，具备免疫原性低、在体内循环时间更长等优势。

尤其是间充质干细胞（MSC）来源的细胞外囊泡，继承了 MSC 低免疫原性的特点，异体使用也不容易引发排斥反应；

第三，是一个 "万能载体"，可以工程化改造。细胞外囊泡就像一个空的快递盒，你可以往里面装各种 "货物"—— 小分子药物（如姜黄素、多奈哌齐）、siRNA、microRNA等。

细胞外囊泡干预阿尔茨海默症的临床盘点

一项来自日本的研究探讨了鼻腔给药干细胞外囊泡在阿尔兹海默症患者中的安全性和临床效果。

结果显示，干预8周后，患者的HDS-R评分从15.6分提高到17.5分，显示出显著的认知功能改善。特别是在轻度至中度患者中，评分从17.2分提高到20.0分，效果更为显著。

（图片来自参考文献3）

此外，血液检查显示，患者的血小板数量减少，白蛋白/球蛋白比例增加，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例下降，这些变化可能与细胞外囊泡对代谢的调节作用有关。

MCI筛查测试还发现，与阿尔兹海默症相关的载脂蛋白A-1（ApoA1）水平显著增加，ApoA1被认为能够抑制β淀粉样蛋白（Aβ）的聚集和毒性，从而改善认知功能。

（图片来自参考文献3）

在安全性方面，整个治疗过程中，13名患者均未出现与治疗相关的严重不良反应。鼻腔给药干细胞来源的细胞外囊泡显示出良好的安全性，患者的生活质量得到了显著提升。

去年，我国科学团队成功实施并公布了全球首个针对阿尔茨海默病（AD）采用间充质干细胞（MSCs）衍生的细胞外囊泡鼻喷治疗的临床试验（试验编号NCT04388982）。

相关研究成果在《General Psychiatry》期刊上发表，题为“Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer‘s disease: A phase I/II clinical trial”。这是国际上首次探索MSCs分泌的细胞外囊泡在临床治疗AD中的应用，为AD的治疗开辟了新途径。

（图片来自参考文献4）

主要试验结果如上图所示，所有参与者均未报告不良事件，且各项安全性评估指标（含生化检查）均未见显著异常。

与基线相比，中等剂量组的ADAS-cog评分在第12周时下降了2.33（标准差为1.19），MoCA-B评分则增加了2.38（标准差为0.58），提示认知功能有所改善。

值得注意的是，中等剂量组的ADAS-cog评分直至第36周仍持续下降，共计降低了3.98分。

此临床试验不仅验证了间充质干细胞外囊泡的安全性，还证实了参与者能够耐受每周两次的鼻内给药方案，为后续临床试验的剂量选择提供了重要参考。

小结

阿尔茨海默病，是 21 世纪医学面临的最严峻挑战之一。我们花了几十年，才从 "完全无能为力" 走到 "能稍微延缓衰退"，但距离真正改变疾病进程、让患者找回记忆，还有很长的路要走。

细胞外囊泡的出现，为这条艰难的路打开了一扇新的窗。它天生能穿越血脑屏障，能同时携带多种治疗分子，能被工程化改造为精准靶向的 "纳米导弹"—— 这些特点，恰恰弥补了传统药物和单抗疗法的核心短板。

虽然目前还处在临床转化的过渡阶段，标准化制造、监管路径等问题亟待解决，但临床试验中展现出的良好安全性和认知改善趋势，已经让我们看到了希望的曙光。

参考文献：

1.Andreadou EG, Evangelopoulou E, Tsolaki M, Tsamesidis I, Pessach I, Mitka S. Exosome-Based Therapeutics in Alzheimer's Disease: Translational Perspectives Beyond Conventional Therapies. Curr Issues Mol Biol. 2026 Aug 11;48(8):808. doi: 10.3390/cimb48080808. PMID: 42651806; PMCID: PMC13510887.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42651806/

2.Fayazi, N., Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S. et al. Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment. Mol Neurobiol 58, 3494–3514 (2021).

链接：https://doi.org/10.1007/s12035-021-02324-x

3.Yuji Morita, et al. Safety and clinical efficacy on intranasal administration of mesenchymal stem cell-derived secretome in patients with Alzheimer’s disease and its future prospect.Glycative Stress Research 2024; 11 (3): 103-110

链接：https://www.huasan.net/wp-content/uploads/2025/09/Safety-and-clinical-efficacy-on-intranasal-administration-of-mesenchymal-stem-cell-derived-secretome-in-patients-with-Alzheimers-disease-and-its-future-prospect.pdf

4. Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.

链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37859748/