重磅综述！系统阐述RNA疗法：从实验室走向临床的全景解码

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为"RNA therapeutics: current status and future directions"的重磅综述：系统回顾了RNA疗法从基础发现到临床应用的完整发展历程，全面剖析了反义寡核苷酸、RNA干扰、核酸适配体、信使RNA以及CRISPR/Cas基因编辑五大RNA药物类别的设计原理、优化策略、递送系统和FDA获批进展，并对该领域的未来挑战与突破方向进行了前瞻性展望。

RNA疗法的发展时间线

颠覆传统的治疗范式：RNA药物为何与众不同？

临床与临床前研究阶段的各类RNA治疗药物概览

与传统小分子药物主要靶向蛋白质不同，RNA疗法通过沃森-克里克碱基互补配对直接在核酸层面调控基因功能，或通过其二级结构特异性结合蛋白质靶标，从而开辟了全新的治疗维度。RNA不仅是蛋白质的编码模板，更是庞大而精密的调控网络的核心成员，包括微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA等非编码RNA种类，它们在基因表达调控中发挥着不可或缺的作用。

新冠疫情无疑是RNA疗法发展的里程碑事件。2020年，辉瑞-BioNTech的BNT162b2和莫德纳的mRNA-1273两款mRNA疫苗在紧急使用授权下迅速问世，不仅有效应对了全球大流行，更极大地提振了业界对RNA疗法潜力的信心，标志着数十年跨学科创新成果的集成落地。

五类药物类别齐头并进

近期获FDA批准的RNA药物作用机制概览

• 反义寡核苷酸：从基因沉默到剪接调控

ASO是最早获得FDA批准的RNA药物类别。自1998年首个ASO药物福米韦森获批以来，目前已有约十余款ASO药物上市。ASO主要通过两种机制发挥作用：RNase H依赖性ASO通过招募内源性核酸酶RNase H降解靶标mRNA，适用于治疗基因突变导致的毒性获得或病毒RNA感染；而空间位阻型ASO则不依赖RNase H降解，通过调控前体mRNA的可变剪接来实现治疗效果。

诺西那生钠是剪接调控型ASO的经典案例。此外，依特立生、戈洛迪生、维托拉生和卡西梅生等PMO类ASO药物则通过跳跃特定外显子，恢复杜氏肌营养不良症患者的抗肌萎缩蛋白阅读框。

• RNA干扰：精准基因沉默的双刃剑

RNAi疗法利用小干扰RNA或微小RNA模拟物，通过Argonaute蛋白介导的RISC复合物实现序列特异性的基因沉默。2018年，帕提西兰成为首款获批的siRNA药物，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

截至目前，共有八款siRNA药物获得FDA批准。值得注意的是，大多数获批siRNA药物都采用了GalNAc偶联技术，实现了高效的肝脏靶向递送，大幅降低了给药剂量和频率。

• 核酸适配体：化学抗体的崛起

核酸适配体是能够通过三维构象互补性选择性结合靶标的单链寡核苷酸，其功能类似于治疗性单克隆抗体，但具有化学合成、低免疫原性和高热稳定性等独特优势。目前仅有两款适配体药物获批：2004年的培加他尼钠和2023年的阿伐西卡普塔德聚乙二醇，均用于眼科疾病治疗。

文章指出，先进的筛选技术如细胞SELEX和体内SELEX正在推动适配体靶向复杂生物分子的能力。

• 信使RNA：超越疫苗的广阔天地

mRNA疗法不仅限于疫苗应用。在蛋白质替代治疗方面，编码鸟氨酸氨甲酰转移酶的ARCT-810和编码甲基丙二酰辅酶A变位酶的mRNA-3705均已进入临床试验阶段。在肿瘤免疫治疗方面，个体化新抗原mRNA疫苗mRNA-4157联合帕博利珠单抗在黑色素瘤三期临床试验中展现出令人鼓舞的临床结果。

2024年，莫德纳的RSV mRNA疫苗mRNA-1345获批用于60岁以上成人，并在2025年扩展至18至59岁高风险人群，进一步验证了mRNA平台的通用性。

• CRISPR/Cas：基因编辑的革命性工具

2023年，首款CRISPR疗法Casgevy获批，标志着基因编辑时代的到来。该系统利用单链引导RNA将Cas核酸酶引导至目标基因组位点，通过双链断裂修复实现基因敲除或敲入。

文章详细介绍了Cas9切口酶在碱基编辑中的应用——通过融合胞苷脱氨酶或腺苷脱氨酶实现C到T或A到G的精准转换，以及先导编辑技术——利用Cas9切口酶与逆转录酶的融合，在不产生双链断裂的情况下完成所有类型的DNA编辑。催化失活的dCas9则被重新用于基因表达调控，通过融合转录激活或抑制结构域，为治疗基因表达失调相关疾病提供了全新策略。

化学修饰与递送系统：RNA疗法的两大支柱

用于稳定RNA类药物的常见化学修饰

文章强调，化学修饰是提升RNA药物稳定性和疗效的关键。磷酸硫代修饰可显著提高核酸酶抗性和血浆蛋白结合能力；2'-氟、2'-O-甲基和2'-O-甲氧乙基等核糖C2位修饰可增强杂交亲和力和代谢稳定性；锁核酸和约束乙基修饰则进一步提高了熔解温度和靶标亲和力。

在递送系统方面，脂质纳米颗粒已成为mRNA疫苗和部分siRNA药物的标准载体。GalNAc偶联技术则实现了高效的肝脏靶向递送。此外，细胞外囊泡、聚合物纳米颗粒和抗体偶联等新型递送策略也在积极探索之中。

RNA疗法的常用递送系统

挑战与未来展望

尽管取得了长足进步，RNA疗法仍面临多重挑战。核酸酶降解导致的稳定性问题、靶向递送效率不足、免疫原性反应以及大规模生产成本高昂等问题亟待解决。此外，miRNA模拟物的脱靶效应、CRISPR编辑的脱靶切割以及长链非编码RNA和环状RNA等新兴RNA类别的治疗开发仍处于早期阶段。RNA疗法已经从一个充满希望的科研概念成长为临床现实，随着我们对RNA生物学理解的不断深化，以及化学、递送和制造技术的持续创新，RNA疗法有望在未来为更多难治性疾病提供革命性的治疗方案。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-03032-5

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