良好安全性及初步疗效！美国爱荷华大学霍尔登综合癌症中心：生物标志物驱动的尿路上皮癌个性化疗法

近日，美国爱荷华大学霍尔登综合癌症中心研究人员在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Phase 1 study of KHK2455, a long-acting, potent and selective IDO1 inhibitor, in combination with avelumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma”，本研究中，研究人员在13份可用的基线肿瘤活检样本中评估了PD-L1的表达情况。基线表达谱显示，与PR及疾病进展患者相比，CR患者的免疫激活水平显著更高。CR患者的基线肿瘤炎症特征（TIS）评分最高，达9.06分，而PR患者为4.8分，疾病进展患者的TIS评分更低。与疾病进展患者相比，应答者在基因表达方面出现变化，包括CXCL12、CCND2和MMRN2上调，以及HLA-DRB5、CRABP2和VEGFA下调。KHK2455与阿维鲁单抗联合治疗的安全性良好，初步疗效结果以及转化性生物标志物研究发现，均支持进一步开展深入研究。

研究背景

01

尿路上皮癌（UC）的治疗格局已发展为采用靶向免疫疗法，如单独使用或联合使用免疫检查点抑制剂（ICIs），以激活免疫系统产生抗肿瘤反应。尽管PD-L1抑制剂等ICIs在UC中显示出一定的临床活性，但客观缓解率（ORR）仍仅限于20%至30%。艾卡哚司他与帕博利珠单抗联用，其ORR高于帕博利珠单抗联合安慰剂组，提示IDO1抑制剂与ICIs联用可能具有疗效。在UC及其他实体瘤中，已观察到PD-L1与IDO1的共表达，这为靶向治疗提供了有力依据。然而，晚期临床试验尚未证实IDO1抑制的临床获益；靶向黑色素瘤的艾卡哚司他联合帕博利珠单抗的III期ECHO-301/KEYNOTE-252研究显示，与单用帕博利珠单抗相比，在无进展生存期和总生存期方面均未见改善。后续分析表明，这一结果可能反映了靶点抑制不足及药代动力学（PK）方面的局限性，而非IDO1作为治疗靶点的无效。更广泛的综述也得出类似结论：IDO1在生物学上仍具有重要意义，新一代更强效且更具选择性的抑制剂值得继续评估。因此，对KHK2455等药物的研究仍然具有合理性。

药物基因组学

02

为了评估KHK2455单药治疗的影响，对接受KHK2455单药治疗后联合治疗的样本与仅接受联合治疗的样本进行了治疗后样本对比。虽然未观察到与临床反应的相关性，但在KHK2455单药治疗后联合治疗组中，免疫激活标志物（CD8、首次去中心化发行1、CTLA-4、TIGIT）的水平更高。此外，仅联合治疗组样本的抗原呈递基因（HLA-DQA1、HLA-DQB1）表达显著较低，而这些基因与结直肠癌的良好预后相关。

接受过一次既往治疗的患者反应较好（1例CR，1例PR，3例SD），而接受过两次既往治疗的患者反应较差（全部为PD）。与接受过两次既往治疗的患者相比，接受过一次既往治疗组的治疗后样本显示出更高水平的免疫激活和耗竭特征（TIS、PD-L1、IFN-γ、TIGIT）表达，这表明较少的既往治疗可能与更佳的免疫环境和治疗反应相关。

轮图展示了（A）单个PR受试者和（B）CR受试者中每个生物标志物的相对表达水平

结论

03

这些研究结果强调，需要在更大样本量中深入探讨机制并采用生物标志物驱动的方法，以优化针对不同癌症类型的IDO1靶向疗法，同时针对更广泛的患者群体，特别是处于疾病早期阶段、拥有更多可用组织样本、原发尿路上皮部位异质性较低且既往接受过铂类化疗的患者，最终开发出生物标志物驱动的个性化疗法。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015178-22

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