ESR1 突变乳腺癌换口服药，进展晚 4.5 个月

雌激素受体阳性的晚期乳腺癌，吃过 CDK4/6 抑制剂加内分泌药之后病情又进展了，下一步怎么换药，一直是个难题。一项三期试验发现，把老的内分泌药换成一种口服的新药吉瑞司群，继续搭配依维莫司，病情得到控制的时间更长；肿瘤带有 ESR1 突变的人，获益更明显。

这项试验叫 evERA，2026 年 9 月 30 日在线发表于《新英格兰医学杂志》。373 名患者随机分成两组。在 207 名 ESR1 突变的患者里，新方案组的中位无进展生存期是 10.0 个月，对照组是 5.5 个月，多出 4.5 个月；疾病进展或死亡的风险降低了 62%。下图是论文的题目页。

内分泌药为什么会慢慢失效

雌激素受体阳性的乳腺癌，生长靠雌激素。雌激素进入癌细胞，和细胞里的雌激素受体结合，受体进到细胞核，打开一批促进分裂的基因。内分泌治疗就是从这条链上下手：芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）减少身体合成雌激素，他莫昔芬和受体抢位置，氟维司群让受体本身被分解掉。

用上一段时间，不少人的肿瘤会找到出路。ESR1 是编码雌激素受体的基因，研究认为，长期用芳香化酶抑制剂以后，一部分肿瘤的 ESR1 会出现突变，突变后的受体不需要雌激素也能处于开启状态。这时候再怎么减少雌激素，受体照样在工作。这类突变并不少见：evERA 的 373 名患者里，有 207 人带 ESR1 突变，超过一半；EMERALD 试验里这个比例是 47.8%。

另一条出路是绕开雌激素受体。癌细胞里还有一条 PI3K—AKT—mTOR 通路，也能发出生长信号。2012 年发表的 BOLERO-2 试验正是基于这一点：内分泌治疗耐药的患者加用 mTOR 抑制剂依维莫司，724 人中，依维莫司加依西美坦一组的中位无进展生存期是 6.9 个月，单用依西美坦一组是 2.8 个月。此后，依维莫司搭配内分泌药，成了内分泌耐药后的可选方案之一。

所以到了吃过 CDK4/6 抑制剂又进展的阶段，肿瘤可能同时用着两条出路：雌激素受体本身变了，旁路也被打开了。evERA 的设计思路就是两条一起堵。

BOLERO-2 做的时候，CDK4/6 抑制剂还没有进入临床，入组的人都没用过这类药。今天，CDK4/6 抑制剂加内分泌药已经是这类晚期乳腺癌常用的一线方案，病人走到二线时，肿瘤已经被两类药筛过一遍，剩下的癌细胞更难对付。依维莫司在这群人身上还能有多少作用，过去缺少大型随机试验的数据。evERA 的对照组正好提供了一个参照：标准内分泌药加依维莫司，中位无进展生存期是 5.5 个月。

吉瑞司群和氟维司群差在哪

吉瑞司群属于选择性雌激素受体降解剂，这一类药的老前辈是氟维司群。两者的思路相同：结合雌激素受体以后，让细胞把受体当成废弃蛋白分解掉。受体没了，不管有没有雌激素、受体有没有突变，这条信号都很难再传下去。

差别首先在给药方式。氟维司群只能做肌肉注射，每次在臀部打两针，药从肌肉里慢慢释放；吉瑞司群是口服药。研发口服降解剂的一个出发点，是希望血药浓度更高、更稳定，把突变受体也降解得更充分；这还是设计上的设想，要靠试验结果来检验。另一种口服降解剂艾拉司群，在 EMERALD 三期试验里也和标准内分泌治疗做过对比。

evERA 两组都吃依维莫司，区别只在搭配的内分泌药：一组吃吉瑞司群，一组用医生选的依西美坦、氟维司群或他莫昔芬。这样设计，两组之间多出来的差别，基本可以归到吉瑞司群身上。

数字怎么读

试验的统计安排是先看 ESR1 突变的人，有了显著差别，再看全部患者。下图的方块是风险比，横线是它的 95% 置信区间，整条横线都在 1 的左边，说明差别不太可能是偶然出现的。

中位无进展生存期，是把一组人从开始治疗算起，到肿瘤长大、出现新病灶或者死亡为止，排在正中间的人所用的时间。它反映的是药物把病情压住多久，不是寿命。

ESR1 突变组的风险比是 0.38，置信区间 0.27 到 0.54。风险比 0.38 的意思是，在随访的任何一个时间点，新方案组出现疾病进展或死亡的速度，大约只有对照组的四成。中位数从 5.5 个月到 10.0 个月，接近翻了一倍。这个结果和机制上的推测一致：突变受体正是减少雌激素对付不了的，降解剂针对的是受体本身。

全部患者的风险比是 0.56，中位 8.8 个月对 5.5 个月，也有差别。全部患者里有一半多是突变者，作者在摘要里写得很明白，获益主要出现在 ESR1 突变的人身上。没有突变的人单独看能获益多少，摘要没有给出具体数字。拿全体的数字推到没有突变的人身上，就有以偏概全的风险。

这项试验有两个限制。一个是开放标签，患者和医生都知道吃的是哪种药，无进展生存期又是研究者自己判断的，这类设计容易让判断偏向新药。我个人认为，突变组的差别这么大，偏倚不太可能抹平全部差距，但盲法独立评估的结果仍值得看。另一个是摘要没有报告总生存期。无进展生存期延长，不等于活得更久，后续还要看总生存的数据。

副作用加重了吗

两组都吃依维莫司，常见的副作用也大多是依维莫司的典型反应。下图是几类常见不良事件的比例，两组的点挨得很近。

口腔炎在两组都接近一半，新方案组 47.3%，对照组 48.9%。口腔炎是 mTOR 抑制剂的典型副作用，BOLERO-2 里依维莫司组 3–4 级口腔炎有 8%，安慰剂组只有 1%。腹泻和贫血两组差几个百分点。几乎所有人都有过至少一种不良事件，这在晚期肿瘤的联合治疗里很常见，更要紧的是严重程度和多少人因此停药，摘要没有给出这些细节。

吉瑞司群替换老的内分泌药，没有带来明显的额外负担；而全口服的方案，省掉了每个月去医院打针。

对患者意味着什么

如果你或家人是雌激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌，已经用过 CDK4/6 抑制剂又出现进展，可以和主治医生讨论下面几个问题。

一是有没有做过 ESR1 突变检测。既然这类突变多是在内分泌治疗过程中出现的，早年的活检结果未必能代表现在的肿瘤，进展时重新检测更能反映眼下的情况，具体用什么标本检测由医生决定。这个结果决定了口服降解剂这类药物值不值得考虑。

二是吉瑞司群现在的身份。这篇论文报告的是研究用药，我在成文时没有查到它在国内获批的信息。这类研究用药一般只能在临床试验里用到，能不能参加、合不合适，要由主治医生按病情评估。

三是吃依维莫司期间留意口腔。出现口腔溃疡、疼痛影响吃饭时，尽早告诉医生，由医生决定是否处理或调整剂量，不要硬扛。

总体来看，evERA 让内分泌耐药之后先查 ESR1、再选药的做法更有依据。它说明口服降解剂能把突变者的病情多压住几个月，至于能不能让人活得更久，还要等总生存的数据。

参考来源

Mayer EL, et al. N Engl J Med 2026 (evERA)

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012 (BOLERO-2)

Bidard FC, et al. J Clin Oncol 2022 (EMERALD)

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