难治性抑郁症，到底该怎么治？

过去 20 年里，大家普遍认为：如果患者符合重度抑郁症诊断，规范服用抗抑郁药物后病情没有改善，就属于难治性抑郁症。这个名词的定义五花八门，Brown 等人统计发现，文献里足足有 155 种不同定义。

美国 FDA 和欧洲药品管理局采用了目前最通用的定义：患者遵医嘱，足量、足疗程尝试至少 2 种抗抑郁药，症状依然没有充分改善，即可称为难治性抑郁症。

“难治性抑郁症” 这个概念存在局限

这套定义有两个明显问题： 我们常常把重性抑郁症看作一种独立疾病，但它并不是单一、均质的病，就像 “严重呼吸困难” 不能算一种病，癌症也不是单一疾病一样。如果把重性抑郁症当成单一疾病，就容易给难治性抑郁症设计一套简单、线性的治疗方案。但肿瘤治疗思路恰恰相反：不同类型癌症，治疗方案和用药顺序完全不一样。

另外，一旦把重性抑郁症定性为 “疾病”，在处理难治性抑郁时，医生会更倾向选择物理治疗手段：换药、联合多种抗抑郁药、添加增效药物、电休克治疗、其他神经调控疗法、氯胺酮等。

举两个例子就能看出这套思路的缺陷：

1. 一位母亲长期抑郁，根源是丈夫长期家暴、言语羞辱，而家里钱财全部由丈夫掌控，她和孩子没办法离开。

2. 一名律师本身性格极度追求完美，被上级当众指责羞辱，这件事让他长期陷入抑郁。

两人都满足重性抑郁症诊断标准。医生先后换了 3 种不同种类的抗抑郁药，足量吃了很久，抑郁症状依旧没有好转。

其实这并不奇怪，虽然按现行标准，他们都可以被贴上 “难治性抑郁症” 标签，但他们抑郁的根源并不是大脑生理问题。单用抗抑郁药，从一开始就很难起效。这种情况，问题不在于抑郁 “难治”，而是选错了治疗方式。

概念发展史

1997 年，Thase 和 Rush 最先提出难治性抑郁症以及对应的分级评估体系。当时的定义包含两类患者：服用抗抑郁药无效，或是无法耐受药物副作用。这个定义更偏向由生理因素，而非社会、心理原因造成的抑郁。

后续临床治疗模型慢慢固化：先确诊重性抑郁症，再优先采用各类生物学治疗。心理治疗，在部分难治抑郁案例中本可以作为首选或者辅助方案，但经常被忽略，仅仅当作补充手段。

McIntyre 等人提到：有抑郁患病经历的患者，有时会更愿意选择心理治疗而非药物；心理治疗可以改善残留症状、共病问题，还能和抗抑郁药协同起效，对于伴有创伤、长期抑郁的人群很有价值。但同时他们也指出：单独依靠心理治疗来治疗难治性抑郁症，目前证据还不足。

临床治疗建议

重性抑郁症并不是一个特异性诊断，它包含一大类临床表现相似，但病因各不相同的抑郁状态：有的根源在生理，有的是心理因素，还有的来自社会环境压力。无论是哪一类抑郁，都有可能出现治疗不起作用、症状改善不明显的情况。原因可能是药物本身效果有限、使用方法不对，也可能是我们选用的治疗方案，根本不适用于这一类抑郁。

抑郁可以分成两类：一类是有明确生物学基础的抑郁（精神病性抑郁、忧郁型抑郁）；另一大类是非忧郁型抑郁，病因混杂，大多由心理、社会因素引发。针对不同类型，可以制定优先级不同的阶梯治疗方案。

1. 精神病性抑郁

   现有证据表明：抗抑郁药 + 抗精神病药联合使用，效果优于单用其中任意一种；疗效和电休克相当。但电休克一般不作为首选，因为存在认知损伤风险。

   如果这套两阶段方案治疗无效，才可以诊断为难治性抑郁症，再考虑前面提到的全部物理治疗手段。

2. 忧郁型抑郁

   证据显示，药物治疗优于非药物疗法。广谱抗抑郁药（例如三环类抗抑郁药 TCA）效果优于作用靶点单一的药物（如 SSRI 选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂），临床上也可以先试用 SSRI。这类患者如果治疗无效，“难治性抑郁症” 的定义基本适用。

   疗效不佳的原因有很多：药量不足、SSRI 作用局限、患者药物代谢速度快、或是漏诊双相情感障碍等。

   常规二线方案是锂盐增效或联用部分第二代抗精神病药。另外推荐两种以调节多巴胺通路为核心的备选方案： ① 在原有抗抑郁药基础上短期联用奥氮平，仅使用 1～2 周。原理类似 “给电池瞬间搭线启动”，不需要长期持续服用。 ② 过去如果三环类药物无效，优先换单胺氧化酶抑制剂（MAOI）；现在更倾向在原有抗抑郁药基础上，加上兴奋剂（如哌甲酯）增效。

   McIntyre 提出的难治抑郁通用方案也可以选用：抗抑郁药联合用药、其他多巴胺能抗精神病药增效、神经调控（电休克、重复经颅磁刺激、直流电刺激）、氯胺酮 / 艾司氯胺酮。

3. 部分非忧郁型抑郁

   如果由经验丰富的治疗师实施了合适的非药物治疗，但依旧无效，这时才可以考虑贴上难治性抑郁症的标签。

• 境遇性（压力诱发）抑郁：医生帮助患者消除、避开压力源，或是帮助患者接纳、应对创伤事件。

• 性格问题为主要诱因的抑郁：心理治疗优先。部分情况选用支持性心理治疗；如果存在歪曲认知，用认知行为疗法；边缘型人格特质引发抑郁，则选用辩证行为疗法。

• 极度羞怯引发抑郁：行为治疗（自信心训练）是首选方案。

针对这类非忧郁抑郁， “难治” 的阶梯治疗方案还在完善当中。部分非忧郁抑郁发作，药物和非药物方案孰优孰劣尚无定论。比如，本身容易焦虑、内向 / 冲动的抑郁患者，SSRI 可以减轻焦虑思虑；放松训练、催眠、心理治疗这类非药物抗焦虑手段同样有效。

该叫 “难治性抑郁症” 还是 “难治疗抑郁症”？

对于非忧郁型抑郁，很难划定一个标准来判定是不是 “难治性抑郁症”。疗效不好，可能是治疗方案选错、生活现实困境持续存在，或是治疗师的干预不到位。

Rush 等人提出了“难治疗抑郁症（DTTD）”这个概念，作者认为这个说法更贴切。这个概念弥补了 “难治性抑郁症” 的缺陷：提醒医生尽早识别这类患者，开展个体化治疗 —— 因为现有的常规治疗，很难让他们症状完全缓解并长期维持好转。

总结

想要改善难治性抑郁症的诊疗，首先要承认重性抑郁本身种类繁多，不能只依靠 “重性抑郁症” 这一个诊断，就套用一套固定顺序的治疗方案。

对于精神病性抑郁、忧郁型抑郁：可以设立明确标准，制定阶梯式的难治性抑郁症治疗方案。对于剩下的非忧郁型抑郁：我们可以继续细分亚型，制定对应治疗流程，但要清楚：常规用于难治抑郁的神经调控手段，对这一类抑郁大概率效果有限。

绝大多数非忧郁型抑郁，用“难治疗抑郁症（DTTD）”描述，比 “难治性抑郁症（TRD）” 更加合理。