上海
肥胖是一种慢性进展性代谢疾病，与代谢综合征、代谢相关脂肪性肝病、糖尿病、心血管疾病及肿瘤等多种疾病密切相关，现已成为全球性公共卫生难题，临床上仍亟需安全有效的药物治疗手段。法尼醇X受体 FXR 是核受体超家族成员，参与糖、脂及胆汁酸稳态调控，是代谢疾病极具潜力的药物靶点。肠道限制性FXR激动剂能够极大程度上规避全身FXR激动剂导致的血脂升高、皮肤瘙痒等不良反应，因其安全性成为抗肥胖的潜力药物。
近日，中国药科大学王洪/郝海平/徐小为教授研究团队在EMBO Reports上发表了题为Intestinal FXR agonism synergizes with leptin to improve obesity by reducing appetite via secretin的研究文章。该研究设计合成了一种有效的肠道限制性FXR激动剂Fex-3，并在此基础上进一步探讨肠道FXR激活减少肥胖的潜在分子机制。
研究团队采用两种典型的肠道限制性FXR激动剂——Fexaramine（Fex）及其优化衍生物Fex-3，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠（DIO）、ob/ob小鼠（瘦素基因缺陷）和db/db小鼠（瘦素受体缺陷）中系统评估了其抗肥胖效果。结果显示，Fex和Fex-3能显著降低DIO小鼠和db/db小鼠的体重、脂肪含量及脂肪细胞体积。然而，令人意外的是，这两种激动剂在ob/ob小鼠中几乎无效，仅见边缘性的体重改善。Fex和Fex-3能够显著减少DIO和db/db小鼠的每日进食量，但在ob/ob小鼠中无此效应。这一关键差异提示，肠道FXR激动剂抑制食欲的作用依赖于瘦素的存在，而非瘦素受体信号通路。在DIO小鼠中，外源性瘦素与Fex/Fex-3联合给药组比单用激动剂组表现出更显著的体重下降和进食量减少。尤其值得注意的是，在ob/ob小鼠中，低剂量瘦素联合Fex或Fex-3后也能够显著降低体重和进食量，进一步证实了瘦素对肠道FXR激动剂抗肥胖效应的“许可”作用。
机制层面， Fex和Fex-3在DIO和db/db小鼠中可显著升高血清SCT水平，同时降低resistin水平，而在ob/ob小鼠中这些激素变化均不显著。肠道限制性FXR激动剂可显著增强SCT基因座上H3K4me3组蛋白甲基化修饰，而瘦素则通过抑制SCT基因的DNA甲基化来促进其转录（图1）。
图1 肠道限制性FXR激动剂与瘦素协同增强SCT表达改善肥胖
与目前广泛使用的GLP-1受体激动剂相比，肠道FXR激动剂具有良好的胃肠道耐受性，更适合长期使用。该研究提示，肠道FXR激动剂与瘦素联合应用，有望在保证疗效的同时降低不良反应，为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新策略。
中国药科大学郝海平教授、王洪研究员和徐小为副研究员为本文共同通讯作者，朱晓钗、王康、胡慧健、郭怡彤为共同第一作者。
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00938-7
制版人：十一
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