四特异性抗体！郑州大学第一附属医院发文：食管癌新型治疗策略

10月22日，郑州大学第一附属医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Development and preclinical evaluation of tetraspecific antibodies in combination with ex vivo expanded NK cells infusion for improved control of esophageal cancer”，本研究结果表明，在所有食管鳞状细胞癌样本中，EGFR的表达水平始终处于较高水平；而MET则仅在复发的食管鳞状细胞癌样本中表现出上调现象。此外，数据库还显示这两种抗原在肿瘤组织中存在过度表达的情况。研究人员成功制备出了能够与多种抗原结合的抗体。与仅使用NK细胞的组别相比，这种四特异性抗体在体外实验中显著提升了NK细胞对食管鳞状细胞癌细胞以及耐紫杉醇细胞系的杀伤能力，增幅高达30%。 转录组分析及实验验证表明，抗体能够激活免疫反应途径，增加NK细胞中肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ以及颗粒酶B的表达，但同时也会导致NK细胞功能耗竭。在体内实验中，四特异性抗体与NK细胞联合使用时具有更强的抗肿瘤效果：在早期肿瘤模型中，肿瘤体积减少了82.3％；在晚期肿瘤模型中，则有65.7％的肿瘤体积得到缩小，这一效果优于对照组。 在转移性肿瘤模型中也观察到了其治疗效果。同时，这种联合疗法的耐受性良好，并且能促进NK细胞向肿瘤组织中的浸润。

食管癌：全球发病现状、亚型分布与诊疗挑战

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食管癌是一种侵袭性极强的消化道恶性肿瘤，对全球公共健康构成严重威胁。作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，食管癌位居全球第11位常见恶性肿瘤和第7位癌症致死原因。根据国际癌症研究机构2022年的最新估计，全球每年新发食管癌病例超过51.1万例，死亡人数约44.5万例。食管癌主要分为两种组织学亚型：食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌。其中，食管鳞状细胞癌占全球食管癌病例的90%以上，在东亚地区发病率较高；而食管腺癌在西方国家显著上升，尤其在肥胖男性及患有胃食管反流病的人群中更为常见。食管癌的一个显著特点是缺乏特异性的早期临床症状，导致患者多在晚期或转移期才被确诊，从而严重影响治疗效果。总体5年生存率仍维持在约20%，主要原因是诊断时已处于晚期，且治疗效果有限。

多特异性抗体在转移性肿瘤模型中表现出抗肿瘤活性

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为进一步探究多特异性抗体在转移性肿瘤中的治疗效果，研究人员建立了荧光素酶标记的食管癌转移模型。结果显示，对照组小鼠在肿瘤发展过程中体重持续下降；而接受NK细胞和抗体联合治疗的小鼠在整个实验期间体重保持稳定，表明肿瘤进展受到抑制。生物发光成像显示各治疗组之间肿瘤负荷存在明显差异。与对照组相比，接受四特异性抗体治疗的小鼠荧光素酶信号显著降低，提示转移性肿瘤负荷减少。值得注意的是，在所有处理组中，双特异性抗体组表现出最低的荧光信号。对成像数据的定量分析进一步支持了这些观察结果。为验证转移性肿瘤的形成及免疫浸润情况，研究人员收集了肺组织并进行组织学分析。H&E染色证实了肺部存在转移性肿瘤病灶。定量分析进一步显示，接受双特异性抗体治疗的组别在肺部具有最小的转移性肿瘤面积。这些发现与生物发光成像结果一致，进一步支持了双特异性抗体更优越的抗肿瘤活性。

抗体在转移性肿瘤模型中的抗肿瘤疗效

结论

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总之，研究人员开发了可同时靶向EGFR、MET以及两种NK细胞激活受体（CD16与NKp30或NKp46）的四特异性抗体，能够有效连接NK细胞与食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞，并增强NK细胞介导的抗肿瘤活性。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e015492-41

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