膀胱癌化疗加免疫药，肿瘤消得更干净，复发却没少

膀胱里的肿瘤长进了膀胱壁的肌肉层，医学上叫肌层浸润性膀胱癌。到了这一步，光把肿瘤刮掉不够用，标准做法是先打几轮化疗，再开刀把整个膀胱切掉。化疗用的是顺铂加吉西他滨这一对老药。顺铂伤肾，也伤听力，肾功能和身体底子还过得去的人才用得了。

在化疗的基础上再加一种免疫药，能不能让人少复发、多活几年？两项大型随机试验给出的答案是不能。加帕博利珠单抗或者纳武利尤单抗之后，手术切下来的膀胱里查不到癌细胞的人确实变多了，可复发的时间和生存的时间都没有变长。

同一类药里，度伐利尤单抗的试验结论相反，复发和死亡都推迟了。所以"化疗加免疫药"这句话不能一概而论，要看加的是哪一种药、按哪一套方案加。

这里说的免疫药，指的是 PD-1 和 PD-L1 抑制剂。它不直接杀癌细胞，作用是把免疫细胞身上的一个刹车松开，让免疫细胞自己去杀。帕博利珠单抗、纳武利尤单抗松的是 PD-1 这个刹车，度伐利尤单抗松的是 PD-L1。

两项新试验的结果是什么

两项试验都在 2026 年 10 月 23 日由肿瘤学期刊 Annals of Oncology 在线发表。两篇全文都要付费才能读，下面的数字来自公开的摘要原文，摘要里没写的内容本文一律不写。

第一项叫 KEYNOTE-866，用的是帕博利珠单抗。907 名病人用抽签的办法分成两组，一组 453 人，一组 454 人。两组都先打 4 轮顺铂加吉西他滨，每三周一轮，然后开刀切掉膀胱，同时把骨盆里的淋巴结也一并摘掉，因为癌细胞最先常常转移到这些淋巴结，手术后再打 13 轮帕博利珠单抗或者安慰剂。

安慰剂是不含药的注射液，病人和医生都不知道自己打的是哪一种，这种做法叫双盲。跟踪观察的中位时间是 60.9 个月，意思是有一半病人被观察了五年以上。下图是这篇论文在 PubMed 上的收录页。

试验开始前就定好，用无事件生存来判定成败。无事件生存是从抽签分组那天算起，到肿瘤长大、复发、没能做成手术或者因任何原因去世为止的这段时间。满五年时，帕博利珠单抗组还没出事的人占 63.5%，安慰剂组占 61.9%，相差不到两个百分点。两组出事的速度相除，得到的数是 0.88，而按试验事先定好的标准，这点差别还不能算数。活着的时间也一样。两组的中位生存时间都还没到，也就是分析的时候每组都还有一多半人在世，两组相除是 1.00。

第二项叫 ENERGIZE，用的是纳武利尤单抗，653 人抽签分组，一组 325 人，一组 328 人，对照组只做化疗加手术，不打安慰剂。跟踪观察的中位时间是 54.5 个月，四年半。两组各有 104 人出事，出事的速度相除是 0.94，P 值 0.6697。P 值越大，越说明两组的差别可以用运气解释。按试验预先定好的规则，无事件生存这一关没过，活多久就只列数字、不下结论，两组相除是 0.88。

加了药，为什么风险比反而看不出差别

风险比是把两组出事的速度相除得到的数。等于 1，表示两组一样快；小于 1，表示加药的一组出事更慢。光看这个数还不够，还要看它的置信区间。置信区间是一段范围，表示真实的数字大概落在哪里；这段范围整段都在 1 的左边，才能说差别不是碰巧碰出来的。

KEYNOTE-866 的无事件生存风险比是 0.88，置信区间从 0.71 到 1.10；ENERGIZE 是 0.94，区间从 0.71 到 1.25。两段范围都跨过了 1。换成大白话：按现有的人数和随访时间，看不出加药组更好，也不能排除加药组稍差。

度伐利尤单抗的 NIAGARA 试验是另一回事。这项试验 2024 年发表在《新英格兰医学杂志》，1063 人抽签分组，无事件生存风险比 0.68（0.56 到 0.82），总生存风险比 0.75（0.59 到 0.93），24 个月的总生存率是 82.2% 对 75.2%。两个区间都整段在 1 的左边。

标本里查不到癌细胞，这个指标说明什么

两项新试验都测了另一个指标，病理完全缓解率。意思是膀胱切下来以后，病理科医生把整个标本和清扫下来的淋巴结切片查一遍，一个癌细胞都找不到。

这个指标确实提高了。KEYNOTE-866 是 44.4% 对 35.8%，组间差 8.9%（95% 置信区间 2.5 到 15.1）。ENERGIZE 是 39.1% 对 29.6%，校正后的差值 9.5%，但置信区间从 −2.6 到 21.6，跨过了 0，没有达到统计学显著。

两项试验的方向一致：免疫药加进去，化疗把原发灶清干净的概率确实往上走了一些。问题在于，标本干净是个局部的消息，人能活多久是个全身的问题。

肿瘤消得干净，为什么没换来更长的寿命

肌层浸润性膀胱癌之所以要在手术前先化疗，本来就不是为了把膀胱里的肿瘤缩小一点好开刀。真正的理由是，肿瘤长进肌层的时候，常常已经有癌细胞钻进血管和淋巴管，散到骨头、肺、肝这些地方，数量太少，CT 和 PET 都看不见。手术刀能把膀胱连同里面的肿瘤整个拿走，却拿不走这些已经跑出去的细胞。病人后来复发，复发在哪里，多半就是它们长起来的地方。

这样一来，两个指标测的其实是两个不同的问题。病理完全缓解测的是化疗和免疫药在原发灶里的清除本领，手术当天就能给出答案；无事件生存测的是全身有没有被清干净，要等好几年才知道。前者改善了，后者不一定跟着改善，因为能把膀胱里的癌细胞杀光的强度，不等于能把散到骨髓里休眠的癌细胞也杀光。

免疫药的作用方式让这个差别更明显。PD-1 和 PD-L1 抑制剂不直接杀癌细胞，它是把 T 细胞身上的刹车松开，让 T 细胞去杀。原发灶里肿瘤块大、抗原多、免疫细胞本来就扎堆，松开刹车容易见效；而散在远处的单个癌细胞不怎么增殖，表面抗原递呈得少，周围也没有现成的 T 细胞军团，松刹车就未必管用。

所以只盯着切下来的标本干不干净，有点治标不治本。病理完全缓解率可以当作一个早期信号，看看药有没有活性，但把它直接当成"能多活几年"的替身，这两项试验说明并不可靠。

血里的一段 DNA，给了一个旁证

ENERGIZE 还做了一项探索性分析，查的是血里的循环肿瘤 DNA。癌细胞死掉以后会把自己的 DNA 碎片释放到血里，带着肿瘤特有的突变，抽一管血就能测出来。身体里还藏着癌细胞，血里一般就查得到；清干净了，就查不到。

数据是这样的：治疗前检测的 416 人里有 229 人（55%）血里查得到肿瘤 DNA。化疗做到第 4 个周期第 1 天，接受检测的 199 人里有 153 人（76.9%）转成查不到，纳武利尤单抗组是 87/107（81.3%），只化疗组是 66/92（71.7%）。而不管在治疗前还是在第 4 周期查得到的人，无事件生存和总生存都更短。

顺着这条线索往下想，道理和上一节是同一条。手术前化疗做了 4 个周期，血里的肿瘤 DNA 转阴的人占到四分之三左右，说明化疗对全身的残留确实有作用；剩下四分之一没有转阴的人，手术做得再漂亮，预后也差一截。决定病人能活多久的，是全身还有没有残留，而不是某一处病灶消没消。至于用这段 DNA 来挑人、改方案能不能让病人获益，目前还没有试验证明，它现在只是一个预后标志，不是治疗依据。

同样是免疫药，为什么度伐利尤单抗的试验成了

这个问题目前还没有确定的答案。三项试验的化疗骨架一样，都是顺铂加吉西他滨 4 个周期，入组的也都是能耐受顺铂的病人，结论却分了两边。差别可能出在下面三处，每一处的证据强弱不同。

一是对照组不同。NIAGARA 的对照组只做化疗加手术，KEYNOTE-866 的对照组打的是安慰剂并且全程双盲。双盲的意思是，病人和医生都不知道打进去的是药还是安慰剂。双盲设计更严格，也意味着两组病人在手术时机、后续治疗上更接近，组间差更难拉开。这一条有设计上的依据，但没有直接的数据验证。

二是药本身的靶点不同。度伐利尤单抗结合的是 PD-L1，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗结合的是 PD-1。两条路最后都松开同一个刹车，但下游的免疫细胞反应不完全一样。这是实验室层面的差别，还没有头对头试验把它和临床结局对上。

三是统计学上的运气。三项试验的样本量和事件数不一样，NIAGARA 是 1063 人，KEYNOTE-866 是 907 人，ENERGIZE 只有 653 人。样本越小，区间越宽，真实存在的小获益越容易被随机波动盖住。ENERGIZE 的无事件生存区间从 0.71 到 1.25，宽得足以容下"有点用"和"有点害"两种可能。

在有新的证据之前，比较稳妥的说法是：这三项试验各自的结论只能用在各自的方案上，不能彼此借用。

对要做手术的病人意味着什么

能耐受顺铂的肌层浸润性膀胱癌，术前做顺铂加吉西他滨化疗再切膀胱，仍然是有随机试验支持的标准路线，两项新试验动摇的是在化疗上再加一种 PD-1 抑制剂的做法，化疗本身没有被动摇。

手术本身没有受影响。NIAGARA 里实际完成膀胱切除的比例，度伐利尤单抗组是 88.0%，对照组是 83.2%，术前加药没有耽误手术。另外两项试验的摘要没有给这个数，所以本文不作推测。

免疫药不是没有代价。KEYNOTE-866 里 3 级及以上的治疗中出现的不良事件，帕博利珠单抗组是 80.2%，安慰剂组是 75.1%；ENERGIZE 里 3 到 4 级治疗相关不良事件两组都在 50% 上下，纳武利尤单抗组还有 1 例治疗相关死亡。获益没看出来，多出来的免疫相关毒性就变成了纯粹的负担，事与愿违。

如果医生建议在化疗基础上加免疫药，可以问医生三个问题：加的是哪一种药，依据的是哪一项试验，这项试验的主要终点有没有达到。三项试验的结论不一样，用哪一套方案，答案就跟着变。

切下来的膀胱里查不到癌细胞，是个让人高兴的消息，但它只回答了"原发灶清掉了没有"，没有回答"身上还有没有"。后一个问题的答案，要靠几年的随访和血里的肿瘤 DNA 慢慢给出来。

参考来源

Bedke J, et al. Ann Oncol 2026 (KEYNOTE-866)

Sonpavde G, et al. Ann Oncol 2026 (CA017-078, ENERGIZE)

Powles T, et al. N Engl J Med 2024;391:1773-1786 (NIAGARA)

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