抑制黑色素瘤进展新机制！南京医科大学友谊整形外科医院等单位合作发文：用于治疗黑色素瘤的联合疗法

10月26日，南京医科大学友谊整形外科医院/南京医科大学第一附属医院研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“MGPhicancer-associated fibroblasts orchestrate MDSC-mediated immunosuppression in melanoma through TNF signaling”的研究论文，本研究发现MGP在黑色素瘤组织中的表达降低，且低水平的MGP表达与不良预后相关。MGPhi CAFs可抑制黑色素瘤细胞的增殖和迁移，并抑制肿瘤生长。机制上，MGPhi CAFs通过抑制肿瘤坏死因子受体2-细胞FLICE样抑制蛋白信号通路并激活caspase-8，减少C-X-C趋化因子配体2/C-X-C趋化因子受体2介导的MDSC招募，并促进MDSC凋亡。过继性转移MDSC可逆转MGPhi CAFs的抗肿瘤作用。维生素K2可提高从肿瘤中分离出的CAF中MGP蛋白的水平。联合使用维生素K2和抗PD-1治疗比单一疗法具有更强的抗肿瘤活性。

起源于表皮黑素细胞的高侵袭性黑色素瘤：不同人群治疗反应差异与未满足临床需求

01

起源于表皮黑色素细胞的黑色素瘤具有较强的侵袭性和转移潜能，其恶性程度表现为进展迅速、早期发生远处转移以及死亡率较高。自2013年以来，有效的全身性治疗手段，尤其是靶向药物的应用，使高收入国家白人人群的死亡率有所下降。然而，在非白人或社会经济地位较低的人群中，尚未观察到类似的死亡率降低趋势。相反，具有不良预后特征的黑色素瘤发病率仍在持续上升。这些人群可能表现出较低的免疫浸润水平、BRAF突变频率较低，以及骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）招募和扩增程度更高，这可能导致对靶向治疗反应有限。因此，靶向黑色素瘤的有效治疗策略仍是重要的临床需求。

维生素K2与αPD1联合治疗可进一步抑制黑色素瘤的生长

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为确定维生素K2是否在体内改变CAFs中MGP的表达，研究人员从接受维生素K2或溶媒处理的小鼠肿瘤中分离出CAFs。免疫印记实验分析显示，接受维生素K2处理的小鼠CAFs中MGP蛋白水平更高。随后，研究人员在携带B16肿瘤的小鼠中评估了单独使用维生素K2以及联合抗PD-1治疗的效果。与溶媒组相比，维生素K2单药治疗和抗PD-1单药治疗均能减少肿瘤体积和重量，而联合治疗产生的抑制效果更显著。联合治疗组的肿瘤还表现出更低的Ki67表达水平以及更高比例的TUNEL阳性肿瘤细胞。为进一步评估维生素K2的作用是否依赖于MGP，研究人员在CAFs中沉默了Mgp基因。结果显示，维生素K2可上调MGP表达并减少CXCL2的分泌，而Mgp沉默则逆转了这些效应，并增加了MDSC的趋化性。这些发现支持维生素K2通过MGP依赖机制调控CXCL2分泌和MDSC招募。结果表明，MGP参与了维生素K2对CXCL2分泌及MDSC趋化性的调节作用。

维生素K2可增强抗PD-1疗法在黑色素瘤中的抗肿瘤效果

结论

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本研究发现，CAF中MGP的表达与黑色素瘤中MDSC的迁移、存活及免疫抑制活性相关。MGPhi CAF产生的CXCL2较少，并与MDSC中TNFR2/c-FLIP信号通路的减弱有关。这些变化减少了MDSC的积聚并促进了其凋亡。联合维生素K2和抗PD-1治疗所产生的抗肿瘤效果优于单一疗法。这些结果为将MGPhi CAF-MDSC轴作为联合抗PD-1治疗的潜在治疗靶点提供了理论依据。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e016095

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